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Uno de los errores más críticos que podemos cometer como clínicos es no monitorizar adecuadamente los niveles de litio. Esto se debe al índice terapéutico relativamente estrecho del litio: el rango sérico clínicamente eficaz de 0,6 a 1,2 mEq/L se sitúa apenas por debajo del umbral de toxicidad de 1,5 mEq/L.
Incluso tras alcanzar una dosis estable, los controles programados cada 6 a 12 meses pueden pasar por alto cambios en la función renal o en el equilibrio hidroelectrolítico que afecten a los niveles de litio. Con frecuencia, estas alteraciones son inducidas por la incorporación o supresión de medicamentos concomitantes, entre los que se incluyen diuréticos, AINEs e inhibidores de la ECA, entre muchos otros.
A medida que nuevos fármacos se incorporan a la práctica clínica habitual, pueden surgir interacciones inesperadas. Un artículo recientemente publicado en el Journal of Clinical Psychopharmacology describe tres casos de elevación de los niveles de litio tras la incorporación de semaglutida, con dos de ellos presentando signos de toxicidad por litio.
DIPS: evaluación de la probabilidad de interacción farmacológica
Dado que una descripción detallada de cada caso excede el alcance de un Quick Take, la mejor manera de sintetizarlos es mediante la Drug Interaction Probability Scale (DIPS) [1]. La DIPS es una lista de verificación de 10 ítems que permite evaluar la probabilidad de una interacción fármaco-fármaco en función de diversos factores.
Estos factores incluyen:
- La existencia de informes previos con credibilidad científica
- La secuencia temporal
- La persistencia durante la retirada del fármaco (de-challenge) y la reexposición (rechallenge)
- La presencia de causas alternativas
- Otras evidencias objetivas
- Cambios en la relación dosis-respuesta
La escala oscila entre «dudosa» para puntuaciones inferiores a 2 y «altamente probable» para puntuaciones superiores a 8.
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Caso 1: ¿deshidratación por reducción de la ingesta oral?
El elemento más significativo del primer caso es que el paciente, un varón de 62 años con trastorno bipolar, se encontraba psiquiátricamente estable con litio desde hacía cuatro décadas. Esto incluía los últimos seis años con una dosis constante de 600 mg de liberación prolongada por la noche y un nivel basal de litio de 1,0 mEq/L. Su creatinina basal era de 1,41 mg/dL.
Tras iniciar semaglutida, el paciente comenzó a ingerir menos alimentos con una reducción a la mitad de su ingesta de líquidos. Dos semanas después, presentó inicio de pensamiento confuso, dificultad para concentrarse, inestabilidad, empeoramiento del temblor y somnolencia.
A su llegada al hospital, el litio sérico era de 1,8 mEq/L. La creatinina descendió levemente a 1,29 mg/dL. Entre los factores de comorbilidad relevantes se encontraban enfermedad renal crónica estadio 3a estable y diabetes mellitus tipo 2, junto con otros medicamentos sin cambios recientes. Se suspendió la semaglutida y se reinició el litio tras el alta hospitalaria.
Este primer caso recibió una puntuación DIPS de 4, lo que indica que la interacción entre semaglutida y litio era posible.
Caso 2: elevación recurrente tras reexposición
El segundo caso describía a una mujer de 22 años con trastorno bipolar que también había tomado litio durante un período prolongado —desde los 9 años de edad— con una dosis relativamente constante de 900 mg de liberación prolongada. No había presentado episodios previos de toxicidad.
Había tomado semaglutida de forma intermitente durante dos años, con dos episodios de elevación de litio mientras recibía el fármaco. El primero ocurrió un mes antes de la consulta, sin signos de toxicidad. Había suspendido la semaglutida, pero la reinició con una dosis mayor ocho días antes de la presentación.
Cinco días antes de la consulta, presentó inicio de mareos, dolor abdominal, temblores, alteraciones visuales, náuseas, vómitos y disminución del apetito. Al ingreso hospitalario, el nivel de litio era de 2,1 mEq/L con una creatinina de 1,1 mg/dL, ligeramente por encima de su valor basal de 1,0 mg/dL.
Entre los factores de comorbilidad se encontraban un IMC de 62 e hipotiroidismo, junto con otros medicamentos sin cambios recientes. Se suspendió la semaglutida y se reinició el litio tras el alta.
La puntuación DIPS para este caso fue de 3, indicando una interacción posible.
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Caso 3: elevación de niveles sin toxicidad manifiesta
El tercer y último caso obtuvo la puntuación DIPS más alta, de 5, indicando una interacción probable. Este caso correspondía a un varón de 22 años con trastorno bipolar no especificado.
A medida que se iniciaba y titulaba al alza la dosis de semaglutida, la dosis de litio se redujo progresivamente desde 2100 mg de liberación prolongada al día con un nivel de 1,1 mEq/L hasta 1200 mg al día con un nivel de 0,8 mEq/L. Los autores argumentan que el nivel sérico de litio debería haber sido inferior tras una reducción de dosis proporcionalmente mayor, lo que sugiere la existencia de una interacción con semaglutida.
A diferencia de los otros casos, el paciente no presentó signos de toxicidad —náuseas, vómitos ni diarrea—. La creatinina no se desvió significativamente de 1,1 mg/dL. A lo largo de dos meses, su peso disminuyó de 133 kg a 122 kg. Cabe destacar que también recibía olanzapina entre otros medicamentos, sin cambios recientes.
Mecanismos potenciales de interacción
En la puntuación DIPS, se descontaron 2 puntos en cada caso al no ser la interacción coherente con las propiedades farmacológicas conocidas de semaglutida ni del litio. Los autores revisaron las propiedades de semaglutida para determinar si esta interacción podría haberse anticipado.
- Un mecanismo lógico implicaría un cambio en la función renal; sin embargo, los agonistas del receptor GLP-1 tienen efectos beneficiosos sobre la función renal e incrementan la natriuresis, lo que reduciría los niveles de litio.
- Asimismo, se sabe que semaglutida retrasa el vaciamiento gástrico, pero dado que el litio se absorbe en el intestino delgado, resulta difícil establecer una relación causal.
- Finalmente, la supresión del apetito y la reducción de la ingesta oral provocadas por semaglutida podrían conducir a pérdida de peso y deshidratación, resultando en una elevación de los niveles de litio. Los autores también señalan que el 20 % de los pacientes que toman semaglutida refieren náuseas y el 6 % vómitos, ambos causas adicionales de deshidratación y elevación de los niveles de litio. Este efecto no sería exclusivo de semaglutida, sino que podría ser desencadenado por cualquier medicamento inductor de náuseas.
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Conclusiones clínicas y monitorización
En conclusión, los autores presentan tres casos que sugieren una interacción farmacocinética posible a probable entre semaglutida y litio. Dado el efecto beneficioso de los agonistas del receptor GLP-1 sobre el perfil metabólico, cabe esperar —y desear— que un mayor número de nuestros pacientes tenga acceso a estos medicamentos.
Mi conclusión práctica es considerar a los agonistas del receptor GLP-1 como una clase farmacológica que podría elevar los niveles de litio, aunque esperaré a disponer de mayor evidencia antes de reducir de forma preventiva la dosis de litio, como sugieren los autores. No obstante, revisaré con mis pacientes los signos de toxicidad por litio cuando inicien semaglutida, junto con una monitorización adicional de los niveles de litio posteriormente.
Referencia adicional
- Horn, J. R., Hansten, P. D., & Chan, L. N. (2007). Proposal for a new tool to evaluate drug interaction cases. The Annals of Pharmacotherapy, 41(4), 674–680. https://doi.org/10.1345/aph.1H423
Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Lithium Toxicity and Altered Clearance Following Initiation of Semaglutide in Patients With Bipolar Disorder: A Case Series and Literature Review
Al-Soleiti, Majd MD; Leung, Jonathan G. PharmD, RPh, BCPP; Mubaydeen, Teeba MD; Markota, Matej MD; Abulseoud, Osama MD; Singh, Balwinder MD, MS; Sola, Christopher L. DO
Background
Lithium is a mainstay treatment for bipolar disorder, but its narrow therapeutic index and susceptibility to pharmacokinetic interactions make appropriate monitoring crucial. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs), such as semaglutide, are increasingly prescribed for type 2 diabetes and weight management. Scarce evidence exists on the potential interaction between semaglutide and lithium.
Methods
We present 3 cases involving patients on stable lithium regimens who were initiated on semaglutide, reviewing potential mechanisms underlying the interaction between them.
Findings
In 2 cases, lithium levels increased significantly, leading to toxicity despite stable renal function and no changes in concurrent medications. In the third case, preemptive reductions in lithium dosage mitigated toxicity, although lithium levels remained higher than anticipated. Mechanistic hypotheses that might contribute to semaglutide-associated elevated lithium levels include altered kidney function, dehydration from reduced oral intake, vomiting, or diarrhea, and delayed gastric emptying.
Conclusions
To our knowledge, this is one of the first documented case series describing a potential interaction between semaglutide and lithium in the medical literature. These cases underscore the importance of vigilant monitoring when combining lithium with semaglutide, and potentially other GLP-1 RAs. Baseline renal function, hydration status, and lithium levels should be assessed before initiating semaglutide, and lithium levels should be monitored more frequently during therapy. Clinicians prescribing semaglutide to patients on lithium should exercise caution, monitor for signs of toxicity, and provide appropriate patient education. Further research is needed to elucidate the mechanisms of this potential interaction and its clinical significance.
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Referencia
Al-Soleiti, M.; Leung, J.; Mubaydeen, T.; Markota, M.; Abulseoud, O.; Singh, B. et al. (2025). Lithium Toxicity and Altered Clearance Following Initiation of Semaglutide in Patients With Bipolar Disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology; 45(6):613-618.
