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Intervenciones no basadas en clozapina para la esquizofrenia resistente al tratamiento
Para este Quick Take he seleccionado una revisión sistemática con metaanálisis que examina las intervenciones no basadas en clozapina para la esquizofrenia resistente al tratamiento. Me resultaba interesante comprobar si los hallazgos de esta publicación coincidían con mi propia práctica clínica, centrada en el manejo de personas con trastornos psicóticos, incluidos aquellos con resistencia al tratamiento.
Cuando la clozapina no es una opción
Desde el punto de vista clínico, esta revisión aborda una cuestión relevante: qué ofrecer a los pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento que no son candidatos a clozapina — siendo esta, como es sabido, el tratamiento de primera línea para la esquizofrenia resistente.
Esta situación se presenta con cierta frecuencia, ya sea porque los pacientes no desean comprometerse con un tratamiento que requiere controles analíticos periódicos y conlleva una carga importante de efectos adversos — que es, en definitiva, el precio de la clozapina —, o bien porque presentan contraindicaciones médicas para su uso.
Selección de estudios y diseño
Pasaré por alto los detalles técnicos de la revisión, realizada según los estándares actuales esperables en revisiones sistemáticas y metaanálisis. No obstante, conviene destacar al menos los criterios de selección de estudios.
Los autores incluyeron ensayos clínicos aleatorizados con un comparador adecuado: placebo para los ensayos farmacológicos o una intervención controlada para los ensayos de psicoterapia.
Los pacientes eran adultos con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que habían mostrado resistencia al tratamiento con al menos un antipsicótico, y el ensayo debía reportar puntuaciones basales y al final del tratamiento en una escala de valoración psiquiátrica para síntomas positivos, negativos y totales.
Se excluyeron específicamente los ensayos de augmentación con clozapina. Este es un punto importante. Asimismo, cabe destacar que todas las intervenciones incluidas se añadieron al tratamiento antipsicótico en curso — es decir, no eran intervenciones independientes —, lo cual reproduce fielmente la práctica clínica habitual: simplemente se añaden otros tratamientos al antipsicótico que ya se está administrando.
Aplicando estos criterios, los autores identificaron 78 estudios, de los cuales fueron incluidos 68 con un total de 3.241 pacientes en el metaanálisis.
La baja calidad de la evidencia es una señal de alerta
Antes de presentar los resultados en forma de puntos clave, conviene señalar que el tamaño muestral total mediano fue de aproximadamente 30 participantes, lo cual es muy reducido. Además, la calidad global de los ensayos fue baja, y los propios autores calificaron sus hallazgos como de calidad baja o muy baja mediante el sistema GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation) para evaluar la certeza de los resultados reportados.
La principal señal de alerta de esta revisión es, por tanto, que sus conclusiones no descansan sobre bases sólidas. Deben interpretarse con cautela.
Resultados por tipo de intervención
Dicho esto, a continuación se presentan los resultados según la clasificación de intervenciones establecida por los autores:
- Los antipsicóticos a dosis elevadas no mostraron beneficio
- La augmentación con agonistas del sitio modulador glicínico de los receptores NMDA mostró beneficio en el conjunto de la sintomatología
- La estimulación no invasiva, como la estimulación transcraneal de corriente directa (tDCS) o la estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS), mostró algún beneficio sobre los síntomas positivos
- La psicoterapia mostró algún beneficio sobre los síntomas positivos
- La augmentación con antidepresivos benefició los síntomas negativos y los síntomas totales
Los antipsicóticos a dosis elevadas no son eficaces
Permítame situar cada uno de estos hallazgos en su contexto clínico. En general, es correcto afirmar que incrementar la dosis de un antipsicótico no constituye una estrategia eficaz una vez alcanzada una ocupación suficiente del receptor dopaminérgico, en torno al 80%.
No obstante, existen metaanálisis que sugieren que la estrategia de dosis elevadas merece un ensayo en el caso específico de la olanzapina, algo que yo mismo recomiendo intentar antes de abandonar este fármaco. Soy también un firme defensor de la monitorización terapéutica de fármacos (MTF) para identificar a aquellos pacientes que son metabolizadores ultrarrápidos y en quienes se requieren dosis superiores a las habituales.
Los moduladores glicínicos carecen de aplicación clínica consolidada
Los hallazgos sobre el beneficio de los moduladores del sitio glicínico del receptor NMDA — básicamente glicina, D-serina o D-cicloserina — se basan principalmente en el trabajo de un único grupo de investigación y, sinceramente, nunca se extendieron de forma amplia en la práctica clínica.
Yo mismo solía recomendar glicina, que puede adquirirse como suplemento nutricional, pero debo admitir que con el tiempo no me ha resultado convincente, por lo que he dejado de utilizarla.
Los antidepresivos benefician los síntomas negativos
Lo que sí recomiendo de forma habitual para los síntomas negativos son los antidepresivos, y también para la depresión subsindrómica, problema muy frecuente en muchos pacientes con trastornos del espectro esquizofrénico.
La estimulación no invasiva presenta un acceso limitado
Los beneficios derivados de las diversas modalidades de estimulación no invasiva son difíciles de interpretar, dada la gran variedad de protocolos existentes en cuanto al tipo de estimulación, la localización de la misma, etc.
En la mayoría de los entornos asistenciales, es probable que no se tenga acceso a estos tratamientos fuera del ámbito de la investigación, y la cobertura por parte de los sistemas de salud también constituirá un obstáculo, dado que estas técnicas se emplean principalmente para la depresión y no para la psicosis.
El tratamiento que siempre conviene tener presente es la terapia electroconvulsiva (TEC), que es ampliamente eficaz tanto para la psicosis como como estrategia de augmentación con clozapina. Por ello, siempre la considero como una opción con respaldo en la evidencia.
La TCC para psicosis se enfrenta a barreras prácticas
En cuanto a la psicoterapia: los autores se refieren fundamentalmente a la terapia cognitivo-conductual (TCC) para la psicosis, que puede beneficiar a los candidatos que sean capaces de participar en este tratamiento — lo cual supone, en mi experiencia, un obstáculo considerable.
Otro obstáculo importante es encontrar terapeutas competentes que ofrezcan TCC para la psicosis. En la mayoría de los entornos, resultará muy difícil encontrar psicólogos con una formación mínimamente sólida en esta modalidad terapéutica.
Una filosofía más amplia para una enfermedad de difícil manejo
Permítame cerrar con una reflexión más general sobre el manejo de los pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento. La revisión que acabamos de analizar debería moderar el entusiasmo por añadir tratamientos farmacológicos cuyo beneficio es, en el mejor de los casos, modesto.
Sin embargo, una enfermedad de difícil tratamiento — término que prefiero al de enfermedad resistente al tratamiento — no significa que acompañar a los pacientes en su sufrimiento como médico sea algo inútil. Considero que la psicoterapia de apoyo combinada con una buena gestión del caso, junto con el uso competente y juicioso de los fármacos, constituye una estrategia que a lo largo del tiempo producirá beneficios pequeños pero significativos para muchos pacientes y sus familias.
Conclusión: ensayos de duración limitada y toma de decisiones compartida
En este espíritu, los enfoques farmacológicos coadyuvantes, si se ofrecen como ensayos de duración limitada y con un realismo apropiado respecto a los resultados esperables, son importantes para ayudar a los pacientes y sus familias a mantener la esperanza de que son posibles mejoras graduales.
Los pacientes pueden acudir a la consulta con sus propias sugerencias sobre lo que desean probar, a partir de sus lecturas de la literatura. No los rechace de inmediato. Involúcrelos en una toma de decisiones compartida. Es posible que usted mismo aprenda algo en el proceso.
Y recuerde siempre destacar la importancia de los ensayos de duración limitada: se suspende la intervención si no funciona y no se prolonga indefinidamente, especialmente si los pacientes deben costear los fármacos de su propio bolsillo — el gasto puede acumularse considerablemente. No obstante, cualquier ensayo de este tipo debe estar integrado en una filosofía psiquiátrica de tratamiento mucho más amplia, que vaya más allá de los fármacos e incluya, por ejemplo, la rehabilitación o el apoyo entre pares.
Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Non-Clozapine interventions in treatment-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis
Richard Carr, Alistair Cannon, Valeria Finelli, Bernard Bukala, Yesim Cimen, Patritsiya Filipova, Connor Cummings, Toby Pillinger, Oliver D. Howes & Robert A. McCutcheon
Background and Hypothesis
Clozapine is the only licensed pharmacotherapy for treatment resistant schizophrenia (TRS), but in some cases is not a suitable treatment option. A review of the efficacy of non-clozapine interventions in TRS may help inform clinical decision making when clozapine treatment is not feasible.
Study Design
A systematic review and meta-analysis was performed investigating the efficacy of non-clozapine augmentation of antipsychotic treatment in TRS on positive, negative, and total symptoms. The review protocol is registered at PROSPERO (ID: CRD42023418053). PsycInfo, PubMed and EMBASE were searched up until July 2023. Cochrane Risk of Bias tool (v2) was used to assess study quality. Data were pooled using a random-effects model for each class of intervention to give an estimate of effect size (Hedges’ g).
Results
78 studies were included, of which 68 were included in the meta-analysis, comprising 3241 patients. High-dose antipsychotics (7 studies, 467 participants) did not improve any symptom domain. Augmentation of antipsychotics with glycine modulatory site agonists (9 studies, 187 participants) improved positive (g = -0.56 [-0.81, -0.31], GRADE rating Low), negative (g = -1.18 [-1.49, -0.87], GRADE rating Low) and total (g = -1.17 [-1.75, -0.59], GRADE rating Very Low) symptoms. Non-invasive stimulation (26 studies, 893 participants) moderately benefited positive symptoms (g = -0.42 [-0.65, -0.18], GRADE rating Low). Psychotherapy (10 studies, 565 participants) moderately improved positive symptoms (g = -0.56 [-1.01, -0.10], GRADE rating Low). Augmentation with antidepressants (3 studies, 187 participants) improved negative (g = -0.74 [-1.46, -0.02], GRADE rating Very Low) and total (g = -0.69 [-1.00, -0.38], GRADE rating Low) symptoms. Sample sizes were small, and publication bias was apparent for non-invasive stimulation studies.
Conclusions
Several augmentation strategies, including pharmacotherapy, non-invasive stimulation, and psychotherapy demonstrated benefit in small studies, however no intervention reached the threshold of evidence to be routinely recommended as a viable alternative to clozapine. High-quality trials are needed for definitive recommendations.
Referencia
Carr, R.; Cannon, A.; Finelli, V.; Bukala, B.; Cimen, Y.; Filipova, P. et al. (2025). Non-Clozapine interventions in treatment-resistant schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Molecular Psychiatry; 31(1):526-544.
