Aumento de peso inducido por antidepresivos: de los mecanismos al manejo clínico

En resumen

El aumento de peso inducido por antidepresivos afecta al 40–65 % de los pacientes. Los agentes de mayor riesgo incluyen mirtazapina, paroxetina y los ATC. Bupropión y fluoxetina presentan la evidencia más sólida en cuanto a un perfil de peso favorable, mientras que los agentes multimodales más recientes (vortioxetina, vilazodona) también muestran resultados prometedores. Sin embargo, las comparaciones están limitadas por restricciones metodológicas.

• Recomendaciones clínicas clave:
  • Selección del agente: Priorice antidepresivos de bajo riesgo: bupropión (con la evidencia más favorable) y fluoxetina entre las opciones consolidadas, o vortioxetina, vilazodona y trazodona cuando el peso sea una preocupación
  • Monitorización precoz: Controle el peso, el IMC y el perímetro abdominal cada 2–4 semanas durante las primeras 12 semanas, y posteriormente cada 1–3 meses
  • Umbral de intervención: Un cambio de peso ≥5 % a las 4 semanas predice la trayectoria a largo plazo y debe motivar la consideración de un cambio de fármaco o estrategias adyuvantes
  • Manejo:
    • Cambio de fármaco: Cambie a un agente de menor riesgo cuando se produzca un aumento de peso clínicamente significativo
    • Reducción de dosis: Considere reducir la dosis actual si el control de la depresión lo permite
    • Fármacos adyuvantes: Cuando el cambio no sea factible, puede considerarse metformina o agonistas GLP-1

• Cuándo y qué monitorizar:
  • Controle el peso, el IMC y el perímetro abdominal cada 2–4 semanas durante 12 semanas, y posteriormente cada 1–3 meses
  • El primer mes predice la trayectoria a largo plazo: un cambio de peso ≥5 % a las 4 semanas debe motivar una intervención
  • El aumento de peso suele manifestarse en los meses 2–3; >80 % de los pacientes que aumentan de peso muestran incrementos antes del mes 3
• Factores del paciente que amplían el riesgo:
  • Hombres jóvenes (especialmente menores de 50 años)
  • Antecedentes familiares de obesidad
  • Pérdida de peso reciente previa al tratamiento (potencial de rebote)
  • IMC extremo (bajo o alto) o perímetro abdominal elevado
  • Patrones de alimentación emocional o antojos de carbohidratos
  • Tratamiento antipsicótico concomitante

Introducción

• Esta guía ofrece una síntesis para aclarar qué agentes conllevan mayor riesgo metabólico, quiénes son más vulnerables y cuándo se acumula el riesgo, todo ello traducido en estrategias aplicables a la práctica clínica.

Epidemiología del aumento de peso

• El aumento de peso afecta al 40–65 % de los pacientes en tratamiento con antidepresivos ^[1,2]
• Puede manifestarse tanto durante la fase aguda como durante la fase de mantenimiento del tratamiento
  ^[1–4]
• Entre pacientes psiquiátricos ambulatorios, el 55 % refirió aumento de peso y el 41 % alcanzó un umbral ≥7 %, lo que subraya la carga en el punto de atención ^[5]

Impacto clínico

• Riesgo cardiometabólico: el aumento de peso inducido por antidepresivos agrava la vulnerabilidad cardiometabólica preexistente ^[1,6,7]
  • El aumento de peso durante el tratamiento puede agravar la obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares en poblaciones que ya presentan una prevalencia de enfermedad cardiometabólica 2–3 veces superior a la de la población general
    ^[2,8–10]
• Falta de adherencia: el aumento de peso es uno de los principales factores que conducen a la interrupción del tratamiento ^[1,6,7]

Riesgo metabólico

• El uso de antidepresivos se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 ^[11–13]
  • El aumento de peso es probablemente el determinante más relevante de la diabetes, a través de la inducción de resistencia a la insulina ^[11]
• La relación bidireccional entre la depresión y el síndrome metabólico genera un escenario de «doble impacto» ^[14,15]
  • La depresión aumenta de forma independiente las probabilidades de síndrome metabólico ^[14]
  • El uso de antidepresivos en sí mismo se asocia con unas probabilidades de síndrome metabólico más de 2 veces superiores, independientemente de los síntomas depresivos ^[14]

Mecanismos del aumento de peso inducido por antidepresivos

• Los mecanismos del aumento de peso o la alteración metabólica son multifactoriales y derivan de las acciones de estos fármacos sobre los sistemas que regulan el apetito, la saciedad y el metabolismo energético ^[2]

Resumen: vías de neurotransmisores y efectos sobre el peso

Antagonismo del receptor histaminérgico H1

• La alta afinidad por el receptor histaminérgico H1 se correlaciona fuertemente con ^[1,2,16]
  • Aumento del apetito
  • Reducción de la saciedad
  • Aumento del deseo de carbohidratos
• La intensidad de este efecto suele ser dosis-dependiente y está vinculada a la afinidad de unión del fármaco por el receptor H1.
• Los antidepresivos tricíclicos (ATC, como la amitriptilina) y la mirtazapina son notables por su antagonismo H1, que contribuye significativamente a sus efectos de aumento de peso ^[1,2,16]
• Algunos ISRS, como la paroxetina y el citalopram, presentan mayor interacción con el sistema histaminérgico, lo que contribuye a un aumento de peso más pronunciado ^[16]

Antagonismo del receptor muscarínico

• El bloqueo de los receptores muscarínicos de acetilcolina también puede aumentar el apetito ^[1]
• La paroxetina presenta propiedades anticolinérgicas que pueden contribuir al aumento de peso
• La disfunción del receptor M3 se ha asociado con una respuesta secretora de insulina deteriorada ante la hiperglucemia ^[2,16,17]

Modulación del sistema serotoninérgico

• Efectos agudos (agonismo 5-HT2C)
  • A corto plazo, el aumento de los niveles sinápticos de serotonina mediante la inhibición de la recaptación estimula los receptores postsinápticos 5-HT2C en el hipotálamo.
  • La activación de los receptores 5-HT2C en las neuronas de proopiomelanocortina (POMC) tiene un efecto anorexígeno, potenciando la saciedad, reduciendo la impulsividad y disminuyendo la ingesta de alimentos ^[1,2]
    • Esto explica la neutralidad ponderal inicial, o incluso la modesta pérdida de peso, observada con muchos ISRS, como la fluoxetina, durante los primeros meses de tratamiento
• Efectos crónicos (regulación a la baja de 5-HT2C)
  • Con el tratamiento prolongado (tras 6–12 meses), la estimulación crónica de los receptores 5-HT2C puede conducir a su desensibilización y regulación a la baja ^[1]
    • Esta pérdida de la señalización de saciedad mediada por 5-HT2C deja al descubierto otros efectos promotores del aumento de peso, lo que provoca un incremento gradual del apetito, el deseo de carbohidratos y el consiguiente aumento de peso.
  • Este patrón bifásico —pérdida de peso o estabilidad inicial seguida de aumento de peso a largo plazo— es particularmente pronunciado con agentes como la paroxetina, que también posee propiedades anticolinérgicas leves y antagonistas H1 ^[1,2]
• Antagonismo 5-HT2C
  • El antagonismo del receptor 5-HT2C, como el ejercido por la mirtazapina, suprime la saciedad (o induce un comportamiento hiperfágico) y se asocia con intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina ^[1,2,16]

Modulación del sistema noradrenérgico

• Los efectos noradrenérgicos favorecen la neutralidad ponderal o la pérdida de peso al convertir la grasa en calor y energía a través de los adrenoceptores beta-3 del tejido adiposo ^[1,16]
• La estimulación del receptor adrenérgico alfa-2 también tiene un efecto orexígeno ^[18]
• La estimulación de los receptores adrenérgicos α1 produce un aumento de la glucemia, mientras que la estimulación de los receptores adrenérgicos α2 produce una disminución de la glucemia ^[16]
• Los IRSN pueden tener inicialmente un pequeño efecto de pérdida de peso, seguido de aumento de peso con el uso prolongado ^[1]
• La duloxetina y la venlafaxina pueden mostrar efectos variables, siendo la duloxetina la que en ocasiones se asocia con un aumento de peso más pronunciado ^[16]

Modulación del sistema dopaminérgico

• La dopamina actúa como mediador central de las conductas alimentarias motivadas por la recompensa y de la homeostasis energética a través de sus efectos reguladores sobre el sistema melanocortínico hipotalámico ^[1]
  • La potenciación de la neurotransmisión dopaminérgica activa las vías melanocortínicas, promoviendo la saciedad y el gasto energético ^[19,20]
  • La reducción del tono dopaminérgico se correlaciona con un mayor grado de adiposidad ^[19,20]
• Esta naturaleza dual de la influencia dopaminérgica explica por qué los antidepresivos que potencian la transmisión de dopamina (como el bupropión) pueden favorecer la pérdida de peso
• La reducción del tono dopaminérgico se observa en la obesidad, y el bloqueo del receptor dopaminérgico D2 puede inducir hiperfagia ^[1,16]

Cambios hormonales y metabólicos

• El aumento de peso inducido por antidepresivos se considera el determinante más relevante del riesgo de diabetes, dado que promueve la resistencia a la insulina ^[11]
  • Los ISRS, los ATC y la mirtazapina se han asociado con el desarrollo de resistencia a la insulina y trastornos metabólicos relacionados ^[11,21]
• Disregulación de la leptina y la ghrelina:
  • Los antidepresivos también pueden alterar los niveles de leptina y ghrelina, péptidos reguladores implicados en la saciedad.
    • Se ha sugerido que el uso de ATC (amitriptilina) puede causar resistencia a la leptina, lo que conduce a un aumento de los niveles séricos de leptina y del IMC ^[22]
    • La fluoxetina puede aumentar la sensibilidad de los receptores de leptina ^[23]

Efectos periféricos

• Algunos antidepresivos pueden inducir cambios de peso a través de mecanismos periféricos
  • Algunos IMAO pueden causar hipoglucemia, lo que estimula el apetito y aumenta la ingesta calórica ^[24]
  • También se ha demostrado que la fenelzina altera la diferenciación de adipocitos, lo que sugiere que el aumento de peso puede deberse a procesos metabólicos aberrantes y no únicamente a un mayor consumo de alimentos ^[25]

Comparación del riesgo de aumento de peso entre antidepresivos

• Los antidepresivos pueden estratificarse en categorías de riesgo de aumento de peso ^[1]
  • Riesgo alto: aumento de peso >7 % y ≥1,5 kg en el tratamiento agudo o a largo plazo
  • Riesgo moderado: aumento de peso >7 % y entre 0,5-1,4 kg
  • Riesgo bajo: pérdida de peso o efectos neutros tanto en el tratamiento agudo como a largo plazo, con una clasificación respaldada por opinión de expertos
• Esta estratificación puede considerarse un continuo de riesgo

Tabla 1: estratificación del riesgo y cambio de peso esperado con los antidepresivos más utilizados

Antidepresivo	Nivel de riesgo	Mecanismo(s) principal(es) que determinan el efecto sobre el peso	Cambio de peso esperado a los 6 meses (vs. sertralina)*	Prevalencia de aumento de peso ≥7 %**	Perla clínica
Mirtazapina (NaSSA)	Alto	Antagonismo potente de H1 y 5-HT2C	Datos no disponibles	76,5 %	Mayor riesgo; considerar en pacientes con bajo peso en los que se desee un aumento ponderal.
Amitriptilina (ATC)	Alto	Antagonismo potente H1 y anticolinérgico	Datos no disponibles	Datos no disponibles	Riesgo elevado de aumento de peso significativo; monitorizar estrechamente.
Nortriptilina (ATC)	Alto	Antagonismo H1 y anticolinérgico	Datos no disponibles	Datos no disponibles	Perfil de riesgo similar al de la amitriptilina.
Paroxetina (ISRS)	Alto	Regulación negativa de 5-HT2C, efectos H1 y anticolinérgicos	+0,37 kg	55,0 %	Uno de los ISRS con mayor riesgo de aumento temprano de peso; asociado a un incremento ponderal significativo a largo plazo.
Escitalopram (ISRS)	Moderado	Regulación negativa de 5-HT2C	+0,41 kg	48,7 %	Mayor incremento medio a los 6 meses frente a sertralina en Petimar et al. (2024); monitorizar precozmente.
Citalopram (ISRS)	Moderado	Regulación negativa de 5-HT2C	+0,12 kg	31,6 %	Riesgo moderado, especialmente con uso prolongado.
Sertralina (ISRS)	Moderado	Regulación negativa de 5-HT2C	Referencia	20,0 %	Utilizada frecuentemente como referencia; neutralidad en fase aguda, pero riesgo moderado a largo plazo.
Duloxetina (IRSN)	Moderado	Regulación negativa de 5-HT2C, efectos noradrenérgicos	+0,34 kg	33,3 %	El mayor incremento entre los IRSN en Petimar et al. (2024).
Venlafaxina (IRSN)	Moderado	Regulación negativa de 5-HT2C, efectos noradrenérgicos	+0,17 kg	52,1 %	Neutra en fase aguda, pero con riesgo de aumento de peso significativo a largo plazo.
Fluoxetina (ISRS)	Bajo	Menor carga H1/anticolinérgica; efectos anorexígenos serotoninérgicos agudos	−0,07 kg	6,9 %	Uno de los ISRS con menor riesgo a los 6 meses; frecuentemente asociada a pérdida de peso en fase aguda. El tratamiento a largo plazo puede conllevar un aumento de peso moderado.
Desvenlafaxina (IRSN)	Bajo	Efectos equilibrados noradrenérgicos/serotoninérgicos	Datos no disponibles	Datos no disponibles	Generalmente considerada neutra en cuanto al peso, según los datos de ensayos clínicos.
Vortioxetina (multimodal)	Bajo	Inhibición de SERT + acciones multimodales sobre receptores 5-HT	Datos no disponibles	Datos no disponibles	Cambio medio mínimo de forma consistente en ensayos clínicos y extensiones a largo plazo.
Vilazodona (multimodal)	Bajo	ISRS + agonismo parcial de 5-HT1A	Datos no disponibles	Datos no disponibles	Generalmente neutra en cuanto al peso en ensayos controlados aleatorizados y estudios abiertos.
Bupropión (NDRI)	Bajo / favorable para el peso	Inhibición de la recaptación de noradrenalina y dopamina	−0,22 kg	Datos no disponibles	El más consistentemente asociado a pérdida de peso.

* Datos de Petimar et al. (2024), que representan la diferencia estimada en el cambio medio de peso a los 6 meses en comparación con el inicio de tratamiento con sertralina. Petimar, J., Young, J. G., Yu, H., Rifas-Shiman, S. L., Daley, M. F., Heerman, W. J., Janicke, D. M., Jones, W. S., Lewis, K. H., Lin, P.-I. D., Prentice, C., Merriman, J. W., Toh, S., & Block, J. P. (2024). Medication-Induced Weight Change Across Common Antidepressant Treatments. Annals of Internal Medicine, 177(8), 993–1003. https://doi.org/10.7326/M23-2742

** Datos de Uguz et al. (2015), que representan el porcentaje de pacientes con un aumento de peso del 7 % o más. Uguz, F., Sahingoz, M., Gungor, B., Aksoy, F., & Askin, R. (2015). Weight gain and associated factors in patients using newer antidepressant drugs. General Hospital Psychiatry, 37(1), 46–48. https://doi.org/10.1016/j.genhosppsych.2014.10.011

Fármacos de alto riesgo

• Evitar la mirtazapina, la mayoría de los ATC, la fenelzina y la paroxetina en pacientes con obesidad, prediabetes/DM2 o con prioridades marcadas en relación con el peso, cuando existan alternativas razonables.

Mirtazapina

• Nivel de riesgo:
  • La mirtazapina se asocia de forma consistente con un aumento de peso significativo, que suele aparecer de manera temprana tras el inicio del tratamiento ^[1]
• Magnitud del aumento de peso:
  • El tratamiento agudo (4–12 semanas) muestra un aumento de peso medio de +1,74 kg; el uso a largo plazo ( ≥ 4 meses) muestra un aumento medio de +2,59 kg ^[2,26]
  • Alta prevalencia de aumento ≥7 % en un estudio transversal ^[5]
  • La mirtazapina presentó la mayor razón de tasas de incidencia (IRR) de aumento de peso ≥5 % entre los antidepresivos (IRR ajustada ≈1,50) en una cohorte de atención primaria del Reino Unido durante 10 años ^[27]
• Mecanismos:
  • Su efecto estimulante del apetito está mediado por un potente antagonismo dual de los receptores histaminérgicos H1 y serotoninérgicos 5-HT2C ^[1]
  • El bloqueo del receptor 5-HT2A también induce una liberación excesiva de NPY y la desinhibición de la señalización orexigénica ^[16,28]
• Consideraciones clínicas:
  • Considerar en pacientes con bajo peso o cuando la estimulación del apetito esté clínicamente indicada

Amitriptyline

• Nivel de riesgo:
  • Los ATC se asocian frecuentemente con un alto riesgo de aumento de peso tanto en el tratamiento agudo como en la exposición a largo plazo ^[1]
  • Los ATC predisponen a síndrome metabólico de forma independiente a la gravedad de los síntomas depresivos ^[29]
  • La amitriptilina y su metabolito, la nortriptilina, presentan los mayores efectos documentados sobre el aumento de peso ^[1]
• Magnitud del aumento de peso:
  • Tratamiento a corto plazo (4-12 semanas): aumento de peso medio: +1,52 kg ^[26,30]
  • Tratamiento a largo plazo (> 12 semanas): aumento de peso medio: +2,24 kg
    ^[1]
  • El aumento de peso tiende a ser progresivo con el tratamiento continuado ^[31]
• Mecanismos:
  • Antagonismo potente de la histamina H1 con efecto orexigénico ^[1,2]
  • Efectos anticolinérgicos que contribuyen a la desregulación metabólica
• Consideraciones clínicas:
  • Potencial de aumento de peso: Amitriptilina > Clomipramina >
    Imipramina ^[31,32]
  • Si se requiere un ATC y el peso es una preocupación, considerar la imipramina como alternativa con menor impacto ponderal dentro de la clase ^[26,31]

Nortriptilina

• Nivel de riesgo:
  • Alto ^[1].
• Magnitud del aumento de peso ^[1,26]
  • Tratamiento a corto plazo (4-12 semanas): aumento de peso medio: +2,0 kg
  • Tratamiento a largo plazo (> 12 semanas): aumento de peso medio: +1,24 kg
• Mecanismos:
  • Similares a los de la amitriptilina (vías H1 y anticolinérgica)

Paroxetina

• Nivel de riesgo:
  • Mayor potencial de aumento de peso entre los ISRS ^[1]
• Magnitud del aumento de peso:
  • +0,37 kg a los 6 meses frente a la sertralina en una emulación de ensayo objetivo en nuevos usuarios ^[7]
  • Mayor riesgo de ganancia ≥5 % a los 6 meses; aumento de peso significativo (+2,73 kg) tras uso a largo plazo ^[26]
  • El 13 % de los pacientes ganó >7 % del peso corporal a los 9 meses, con aumentos medios de 2,49 kg a los 2 años ^[33]
• Mecanismos:
  • Regulación a la baja de 5-HT2C con carga H1/anticolinérgica ^[1,2]
• Consideraciones clínicas:
  • Especialmente propenso al aumento de peso temprano; monitorizar el peso de forma estrecha durante el primer mes

Fenelzina (IMAO)

• Nivel de riesgo:
  • Los IMAO, como la fenelzina, se asocian con un alto riesgo de aumento de peso ^[34–36]
• Magnitud del aumento de peso:
  • ~43 % con una media de +9,1 kg a los 6 meses en series antiguas ^[37]
• Alternativas dentro de la clase:
  • Tranilcipromina (IMAO irreversible no selectivo) tiene menor impacto ponderal (cambio típico ≈ 0-4 kg; ganancia severa infrecuente)
    ^[1,36,38]
  • Moclobemida (inhibidor reversible de la MAO-A, RIMA) muestra cambios mínimos; puede producir una ligera pérdida en pacientes con aumento del apetito y del peso durante el episodio depresivo ^[39]
    • Útil cuando evitar el aumento de peso es prioritario y un agente inhibidor de la MAO-A es apropiado
    • Las restricciones dietéticas son menos estrictas que con los IMAO irreversibles, aunque la vigilancia de interacciones sigue siendo esencial

Agentes de riesgo moderado

• Los agentes de riesgo moderado suelen mostrar neutralidad ponderal o incluso pérdida de peso durante el tratamiento agudo, pero conllevan un riesgo mensurable de aumento de peso con la exposición a largo plazo

Escitalopram

• Nivel de riesgo:
  • El escitalopram mostró una ganancia media mayor a los 6 meses en comparación con la sertralina; riesgo moderado en general, con heterogeneidad entre estudios ^[5,7]
• Magnitud del aumento de peso:
  • +0,41 kg a los 6 meses frente a la sertralina (mayor diferencia media entre los ISRS, aunque con un valor absoluto pequeño) ^[7]
    • Riesgo 15 % mayor de ganancia ≥5 % a los 6 meses en comparación con la sertralina ^[7]
  • Ganancia ≥7 % observada en ~49 % de los pacientes en una serie frente al 20 % con sertralina ^[5]
• Mecanismo potencial:
  • A pesar de ser farmacológicamente similar al citalopram, el escitalopram muestra un perfil de aumento de peso claramente superior ^[1,16]
  • Posiblemente debido a una mayor afinidad de unión al transportador de serotonina, lo que resulta en una regulación a la baja más pronunciada del receptor 5-HT2C a lo largo del tiempo ^[1,16]

Citalopram

• Nivel de riesgo:
  • El citalopram se ha asociado con un aumento de peso significativo con el uso a largo plazo
• Magnitud del aumento de peso:
  • El aumento de peso oscila entre +1,69 kg a los 4 meses ^[26] y aumentos más sustanciales de +2,68 kg a los 24 meses ^[40]
  • El 31,6 % de los pacientes experimentó un aumento ≥7 % respecto al peso basal ^[5]
  • Comparación con sertralina: el aumento de peso medio a los 6 meses fue de +0,12 kg ^[7]
• Consideraciones clínicas:
  • La progresión temporal sugiere que el riesgo de aumento de peso se incrementa con el tratamiento prolongado; se recomienda una monitorización proactiva del peso ^[1]

Sertralina

• Nivel de riesgo:
  • Moderado, con un patrón bifásico frecuente ^[1,41]
  • Se utiliza habitualmente como agente de referencia en estudios comparativos ^[7]
• Magnitud del aumento de peso:
  • Tratamiento agudo (4-12 semanas): se asocia con neutralidad ponderal inicial o ligera pérdida de peso (~-0,87 kg) ^[1,26]
  • Tratamiento a largo plazo:
    • Esta tendencia suele revertirse, dando lugar a un aumento de peso moderado ^[1]
    • El uso a largo plazo se asoció con una ganancia media de +4,76 kg a los 24 meses en una cohorte ^[40], y se observó una prevalencia del 20,0 % de aumento de peso ≥7 % en un estudio transversal ^[5]
• Mecanismo:
  • Se postula que el patrón bifásico resulta de un efecto anorexígeno serotoninérgico inicial, seguido de la eventual regulación a la baja de los receptores 5-HT2C, lo que atenúa dicho efecto ^[1,16]

Duloxetina

• Nivel de riesgo:
  • Generalmente produce pérdida de peso a corto plazo (-0,55 kg), pero puede ocasionar aumento de peso a largo plazo ^[1,26,33]
• Magnitud del aumento de peso:
  • Comparación con sertralina: el aumento de peso medio a los 6 meses fue de +0,34 kg ^[7]
  • El 33,3 % de los pacientes experimentó un aumento de peso ≥7 % respecto al peso basal ^[5]
  • Riesgo 10-15 % mayor de aumento ≥5 % a los 6 meses en comparación con sertralina ^[7]

Venlafaxina

• Nivel de riesgo:
  • Moderado, con un perfil mixto que parece neutro en cuanto al peso en la fase aguda, pero que conlleva riesgo de aumento significativo a largo plazo.
• Magnitud del aumento de peso:
  • Tratamiento agudo: se asocia con neutralidad ponderal o ligera pérdida de peso (~-0,50 kg) ^[1,26]
  • Tratamiento a largo plazo: la evidencia es heterogénea; algunos estudios sugieren un posible aumento moderado ^[33,42] y otros reportan un aumento de peso inferior al promedio ^[1,43]
• Prevalencia de aumento significativo:
  • A pesar de los cambios medios modestos en algunos ensayos, un estudio reportó una elevada prevalencia (52,1 %) de pacientes con aumento de peso ≥7 %, comparable a la de paroxetina (55 %) ^[5]
• Consideración clínica:
  • La alta prevalencia de aumento significativo (≥7 %) justifica una monitorización estrecha, incluso cuando los efectos agudos son neutros ^[5]
  • La heterogeneidad de los hallazgos a largo plazo limita la certeza sobre la trayectoria ponderal típica en ese período ^[1]

Agentes de bajo riesgo o favorables para el peso

• Los agentes de bajo riesgo son aquellos generalmente asociados con efectos neutros sobre el peso o con pérdida de peso, lo que los convierte en opciones favorables para pacientes con preocupaciones preexistentes respecto al peso

Bupropión

• Nivel de riesgo:
  • El bupropión se asocia de forma consistente con pérdida de peso o neutralidad ponderal ^[1,2]
• Mecanismo:
  • Inhibición de la recaptación de noradrenalina y dopamina (NDRI), mecanismo al que se atribuye la supresión del apetito y un posible incremento del gasto energético ^[1,2]
• Magnitud del aumento de peso:
  • Corto plazo: en una emulación de ensayo objetivo a 6 meses, el cambio de peso medio fue de −0,22 kg en comparación con sertralina ^[7]
  • Largo plazo: el peso se mantuvo por debajo del grupo de referencia con sertralina a los 12 y 24 meses ^[7]
• Prevalencia de aumento significativo: se asocia con el menor riesgo de aumento ≥5 %, con un riesgo 15 % menor en comparación con los iniciadores de sertralina ^[7].
• Consideraciones clínicas:
  • Considerar bupropión en personas con obesidad y trastorno depresivo mayor (TDM) o cuando el aumento de peso sea una preocupación, en ausencia de contraindicaciones ^[1]
  • La terapia combinada bupropión/naltrexona se utiliza para el manejo crónico del peso en personas con obesidad ^[44,45]
    • La combinación bupropión/naltrexona más asesoramiento redujo los síntomas depresivos y produjo una pérdida de peso de −4,0 % (12 semanas) y −5,3 % (24 semanas) en mujeres con sobrepeso u obesidad y TDM ^[46]

Fluoxetina

• Nivel de riesgo:
  • En general, con efecto neutro sobre el peso; la pérdida de peso aguda leve es frecuente, mientras que los efectos a largo plazo son variables ^[1]
• Magnitud del aumento de peso
  • A corto plazo:
    • Los ECA muestran una pérdida de peso modesta (~−0,9 kg) frente a placebo durante el tratamiento agudo ^[26,47]
    • Comparación con sertralina: el cambio de peso medio a los 6 meses fue de −0,07 kg (no estadísticamente significativo) ^[7]
    • Solo el 6,9 % de los pacientes presentó un aumento de peso ≥7 % respecto al valor basal ^[5]
  • A largo plazo:
    • Puede asociarse a un aumento modesto; un estudio informó de un aumento de peso moderado tras un uso prolongado ^[48]
    • La fluoxetina mostró el menor cambio de peso a largo plazo entre los ISRS (aproximadamente +0,7 a +0,8 kg a los 9 meses) en una revisión de registros médicos ^[33]
• Consideraciones clínicas:
  • La fluoxetina presenta un riesgo agudo bajo, con pérdida de peso inicial, pero requiere monitorización durante el tratamiento a largo plazo, ya que puede aparecer un aumento de peso moderado.

Vortioxetina

• Nivel de riesgo:
  • La vortioxetina presenta en general una baja incidencia de aumento de peso clínicamente significativo en los ensayos ^[1,49]
• Magnitud del aumento de peso:
  • Datos a corto plazo (6-8 semanas): sin aumento de peso significativo frente a placebo; no se observó efecto dosis-respuesta sobre el peso ^[1,50]
  • Datos a largo plazo (extensiones abiertas) ^[51]
    • Incidencia de aumento de peso: 3,8 % (5-10 mg) y 4,4 % (15-20 mg).
    • Cambio medio: +0,8 kg (5-10 mg) y +0,7 kg (15-20 mg) al final del estudio.
• Consideración clínica:
  • Los datos a largo plazo proceden en gran parte de extensiones abiertas; los datos metabólicos comparativos directos en condiciones de práctica clínica real siguen siendo relativamente limitados.

Vilazodona

• Nivel de riesgo:
  • En general, con efecto neutro sobre el peso en los estudios clínicos; los perfiles de eventos adversos son similares a los del placebo, sin cambios de peso consistentes o clínicamente relevantes ^[52,53]
• Magnitud del aumento de peso:
  • Datos a largo plazo (estudio abierto de 1 año) ^[54]
    • Cambio de peso medio: +1,7 kg.
    • Incidencia de aumento de peso notificada: 9,5 % al final del estudio

Trazodona

• Nivel de riesgo:
  • Efecto neutro sobre el peso o ligera pérdida de peso en los estudios clínicos; baja incidencia de aumento clínicamente significativo ^[1,55–57]
• Consideración clínica:
  • Puede ser útil cuando evitar el aumento de peso es una prioridad, especialmente si coexisten insomnio o agitación nocturna.

Desvenlafaxina

• Nivel de riesgo:
  • Neutralidad ponderal: los análisis agrupados de nueve ensayos a corto plazo (n=1.834) y los datos a largo plazo (n=594) no muestran cambios de peso clínicamente significativos con dosis de 50 mg ni de 100 mg ^[58]
• Magnitud del aumento de peso:
  • A corto plazo: reducción de peso estadísticamente significativa pero clínicamente mínima (<1 kg) en todas las categorías de IMC en un análisis post-hoc ^[59]
  • A largo plazo: no se observaron cambios de peso significativos a largo plazo ^[59]
• Consideración clínica:
  • La desvenlafaxina puede representar una opción favorable en cuanto al peso dentro de la clase de los IRSN.

Levomilnaciprán

• Nivel de riesgo:
  • No se ha notificado aumento de peso significativo en ensayos a corto ni a largo plazo en una revisión sistemática ^[60]
• Magnitud del aumento de peso:
  • En un ensayo abierto de 48 semanas, el cambio de peso medio fue de −0,6 kg; el 10 % experimentó un aumento ≥7 % mientras que el 17 % experimentó una reducción ≥7 %, lo que sugiere efectos bidireccionales equilibrados ^[1,61]
• Consideración clínica:
  • La evidencia disponible es limitada; se necesitan estudios más amplios, controlados y de mayor duración para clarificar plenamente la seguridad metabólica, aunque los datos actuales sugieren un perfil favorable.

Factores de riesgo individuales de aumento de peso

• El riesgo de desarrollar aumento de peso inducido por antidepresivos no está determinado únicamente por el fármaco; es el resultado de la interacción entre el medicamento y el paciente.

• Identificar los factores individuales que confieren mayor susceptibilidad es un paso fundamental hacia un enfoque personalizado y preventivo del manejo clínico.

• La exposición a antidepresivos aumenta la incidencia de un aumento de peso ≥5 % en todos los grupos de edad e IMC; por ello, los controles de peso sistemáticos son esenciales para todos los pacientes, con intervalos más frecuentes cuando concurren otros factores de riesgo ^[43]

• Consejos clínicos:

  • Establezca un seguimiento del peso más estrecho al inicio (cada 2–4 semanas durante las primeras 12 semanas) en pacientes de alto riesgo
  • Priorice agentes de menor riesgo cuando la eficacia lo permita
  • Espere señales de cambio de peso entre las semanas 4–12 y actúe de forma temprana

Datos demográficos

• Edad más joven
  • Los pacientes más jóvenes presentan una asociación significativa con un mayor aumento de peso ^[5]
  • Los individuos menores de 50 años mostraron mayor probabilidad de ganar peso tras el tratamiento antidepresivo en comparación con los mayores de 65 ^[3,62]
• Sexo
  • El sexo masculino se asoció con un mayor aumento de peso durante el tratamiento antidepresivo en grandes cohortes longitudinales de historias clínicas electrónicas ^[33]
  • Los estudios naturalísticos sugirieron que el sexo femenino constituía un factor de riesgo de aumento de peso ^[63]
  • Los hallazgos sobre el sexo son algo inconsistentes según el método analítico empleado; en un análisis de regresión logística multivariante, el sexo no resultó ser un predictor independiente ^[5]
• Menor nivel educativo
  • Un menor número de años de escolarización fue identificado como predictor independiente de un aumento de peso ≥7 % tras el uso de antidepresivos ^[5]

Antecedentes familiares y personales

• Antecedentes familiares de obesidad
  • Pregunte específicamente sobre obesidad en padres o hermanos
  • Los antecedentes familiares positivos de obesidad constituyeron un predictor sólido de aumento de peso, lo que podría sugerir una predisposición genética a los efectos metabólicos de los antidepresivos ^[5]
• Tendencia ponderal previa al inicio del tratamiento
  • Los pacientes que perdieron peso en los 6 meses previos al inicio del tratamiento presentaron un aumento de peso significativamente mayor una vez iniciado el tratamiento antidepresivo ^[33]
  • En algunos casos, este aumento de peso puede reflejar la recuperación de la pérdida de peso asociada a la depresión, más que un efecto adverso del fármaco en sí ^[3,64]

Factores antropométricos y metabólicos basales

• El IMC basal muestra patrones divergentes:
  • Un IMC basal más bajo predijo una ganancia ≥7 % en un estudio ^[5], mientras que un IMC previo al tratamiento más elevado y una mayor circunferencia abdominal predijeron un mayor aumento en otros análisis ^[2,65]
• Consejo clínico: Considere los valores extremos como de alto riesgo: IMC bajo (potencial de rebote) e IMC alto/circunferencia abdominal elevada (susceptibilidad metabólica)

Factores relacionados con el estilo de vida y comorbilidades clínicas

• Patrones dietéticos
  • La asociación entre el uso de ISRS y el aumento de peso fue más pronunciada en pacientes con una ingesta elevada siguiendo un patrón dietético occidental ^[62]
• Estilo de vida sedentario ^[62]
• Hábito tabáquico ^[62]
• Alimentación emocional y antojos
  • Realice una evaluación breve al inicio: «¿Come más cuando está estresado? ¿Siente antojos de dulces? ¿Tiene antecedentes de dietas en yo-yo?»
  • Los pacientes con alimentación emocional, antojos de dulces o comida rápida y conductas de fluctuación de peso se asocian con tasas más elevadas de obesidad y síndrome metabólico ^[66]
  • Muchos pacientes refieren antojos de hidratos de carbono y aumento del apetito tras la administración de antidepresivos ^[2]
• Medicación concomitante
  • El tratamiento antipsicótico concomitante amplifica el riesgo de aumento de peso durante el tratamiento antidepresivo ^[33]
  • Consejo clínico: si los antipsicóticos son necesarios, intensifique el seguimiento metabólico y considere seleccionar antidepresivos con menor riesgo ponderal
• Señal precoz de cambio de peso
  • La magnitud del cambio de peso observada durante el primer mes de administración es el mejor predictor de la trayectoria de cambio ponderal a largo plazo ^[2]
  • El aumento de peso suele comenzar en los primeros 2–3 meses de tratamiento; en una serie, más del 80 % de los pacientes que ganaron peso presentaron incrementos antes del tercer mes ^[5]
  • Un cambio de peso ≥5 % durante esta fase inicial debe llevar a reconsiderar la estrategia terapéutica o a incorporar medidas de control del peso ^[2,67]
  • El aumento de peso precoz también se ha asociado con el desarrollo posterior de síndrome metabólico ^[68]

¿Quiénes presentan el mayor riesgo?

• Hombres jóvenes (especialmente menores de 50 años)
• Antecedentes familiares de obesidad o pérdida de peso reciente antes del tratamiento
• IMC extremo (bajo o alto) o circunferencia abdominal elevada
• Alimentación emocional o antojos de comida
• Metabolizadores lentos de CYP2C19 (en tratamiento con citalopram/escitalopram)
• Tratamiento antipsicótico concomitante

Estrategias para mitigar el aumento de peso inducido por antidepresivos

Estrategias iniciales: selección del agente y cambio de tratamiento

• Seleccionar un antidepresivo con baja propensión al aumento de peso es la estrategia de mitigación más fundamental
• Preferir bupropión, fluoxetina (con efecto de pérdida de peso o neutro) u opciones neutras (p. ej., vortioxetina, vilazodona, trazodona) si el aumento de peso es una preocupación ^[2]
• Evitar mirtazapina, paroxetina, muchos ATC y algunos IMAO en pacientes con sensibilidad al peso ^[1,7]
• Dado que el aumento de peso parece ser dependiente de la dosis y del tiempo con algunos antidepresivos ^[2], puede considerarse una reducción de dosis si el control de la depresión lo permite

Monitorización del aumento de peso inducido por antidepresivos

• Identificar a los pacientes de alto riesgo en la evaluación inicial ^[2]
  • Los pacientes con IMC más bajo al inicio del tratamiento, antecedentes familiares de obesidad o menor nivel educativo deben ser seguidos de cerca para detectar cambios de peso
• Evaluación metabólica basal
  • La evaluación y monitorización de los componentes del síndrome metabólico debe ser sistemática en personas con síntomas depresivos que reciben medicación antidepresiva ^[14]
  • Incluir la circunferencia abdominal, la glucemia plasmática en ayunas y el colesterol HDL
• Atención a la trayectoria inicial del cambio de peso
  • La fase inicial del tratamiento es el período más crítico para predecir los resultados a largo plazo y para justificar una intervención temprana ^[8]
  • La tasa de aumento de peso durante el primer mes parece ser el mejor predictor de la trayectoria posterior del cambio de peso ^[16]
  • El aumento temprano predice un aumento posterior: considere cambiar a un agente de menor riesgo si aparece aumento de peso precoz y el control de la depresión lo permite ^[8]
• Considere intervenir cuando:
  • Se produzca un incremento ≥7 % del peso corporal basal, definido como clínicamente relevante por la FDA ^[3]
  • Se produzca un cambio de peso ≥5 % respecto al valor basal al mes de tratamiento
    ^[16,67]

Adyuvantes farmacológicos

• En pacientes que requieren agentes de mayor riesgo o que experimentan aumento de peso a pesar de una selección optimizada, pueden considerarse tratamientos adyuvantes

Metformina

• Es el fármaco más utilizado para prevenir y tratar el aumento de peso relacionado con psicofármacos ^[2,69]
• Eficaz para reducir el aumento de peso asociado al uso de antidepresivos ^[2,70]
• Posología: 500–2500 mg/día en dosis divididas

Agonistas del receptor GLP-1

• Eficaces para mitigar el aumento de peso relacionado con psicofármacos ^[71]
• Los datos específicos para antidepresivos son limitados, pero las señales son favorables y clínicamente significativas en pacientes con obesidad ^[71,72]
• Posología
  • Liraglutida SC diaria: 0,6 mg ×1 semana → 1,2 mg ×1 semana; considerar titulación ascendente hasta 3,0 mg cuando esté indicado por obesidad y sea bien tolerado ^[71]
  • Exenatida ER SC semanal: 2 mg a la semana ^[71]
  • Semaglutida SC semanal: titular 0,25 → 0,5 → 1,0 → 1,7 → 2,4 mg según tolerancia cuando esté indicado por obesidad; los datos en psiquiatría son emergentes y apoyan su uso en poblaciones tratadas con psicofármacos ^[73–75]

Naltrexona/bupropión

• Se ha demostrado que la combinación como complemento al tratamiento antidepresivo en curso promueve la pérdida de peso en pacientes con obesidad o sobrepeso ^[76]
• Dosificación (formulación ER): titular de 8/90 mg al día a 32/360 mg/día en 4 semanas ^[76]
• Puede ser una estrategia útil cuando el estado de ánimo está controlado pero la evolución del peso es desfavorable.

Modulación de la microbiota intestinal

• Investigaciones emergentes sugieren que los simbióticos (probióticos más prebióticos) pueden contribuir al manejo del aumento de peso inducido por antidepresivos ^[77–79]
• Se requieren más estudios para establecer guías clínicas claras

Intervenciones conductuales y de estilo de vida

• Manejo activo del peso corporal
  • Debe acompañar al tratamiento antidepresivo ^[8]
  • Las estrategias incluyen modificaciones dietéticas (específicamente la reducción del patrón dietético occidental), actividad física regular y cese del tabaquismo ^[62,80]
• Terapia cognitivo-conductual (TCC)
  • Se ha demostrado que la TCC es eficaz en el manejo tanto de la obesidad como de la depresión comórbida ^[81]

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