En resumen
Los antidepresivos tricíclicos (ATC) son agentes de segunda o tercera línea para la depresión, reservados habitualmente para los casos de fallo a ISRS/IRSN o cuando las comorbilidades favorecen su uso. Las aminas secundarias (nortriptilina, desipramina, protriptilina) presentan mejor tolerabilidad que las aminas terciarias (amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina). La amitriptilina muestra la señal de eficacia más alta entre todos los antidepresivos, aunque su tolerabilidad es limitada.
- Considere los ATC cuando:
- La depresión no ha respondido a ISRS/IRSN (opción de segunda o tercera línea)
- Depresión melancólica (existe cierta evidencia que favorece los ATC frente a los ISRS)
- Síndromes de dolor crónico comórbidos: dolor neuropático, migraña, fibromialgia o cefalea crónica (amitriptilina de primera línea para el dolor neuropático; NNT 3,6)
- TOC refractario a ISRS: la clomipramina tiene aprobación FDA para el TOC; su eficacia es comparable a la de los ISRS, pero se utiliza en segunda línea por la carga de efectos adversos
- Insomnio comórbido: doxepina en dosis bajas de 3–6 mg con aprobación FDA; amitriptilina en dosis bajas se utiliza fuera de indicación
- Prefiera alternativas cuando:
- Existe alto riesgo de suicidio sin una monitorización de seguridad adecuada (letalidad por sobredosis)
- Pacientes de edad avanzada
- Criterios de Beers: los ATC figuran como potencialmente inapropiados debido a la carga anticolinérgica y el riesgo de caídas
- Si son necesarios, utilice nortriptilina o desipramina
- Cardiopatía, anomalías de la conducción (QRS >100 ms, bloqueo de rama, contraindicados durante la recuperación de un IAM agudo)
- Pacientes que toman inhibidores potentes de CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina, bupropión)
- Pueden aumentar los niveles de ATC un 200–800 %
- Trastorno bipolar (los ATC presentan la tasa más alta de viraje maníaco entre todas las clases de antidepresivos)
- Trastorno límite de la personalidad: riesgo de sobredosis impulsiva, agresividad y desinhibición
- Recomendaciones clínicas clave:
- ATC de elección por defecto: nortriptilina
- Mejor tolerada y con la ventana terapéutica mejor caracterizada (70–170 ng/mL)
- La que menos hipotensión ortostática produce entre los ATC de uso habitual
- Prefiera las aminas secundarias (en particular nortriptilina y desipramina) frente a las aminas terciarias siempre que sea posible.
- Menos efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares
- Monitorización terapéutica de fármacos:
- Fuertemente recomendada para todos los ATC; extraer niveles en valle en estado estacionario
- ECG basal:
- Obtener en todos los pacientes ≥40 años
- Considerar en pacientes más jóvenes con antecedentes cardíacos o que reciben fármacos que prolongan el QT de forma concomitante
- ATC de elección por defecto: nortriptilina
Farmacodinámica y mecanismo de acción
- Los ATC ejercen su efecto antidepresivo principalmente mediante la inhibición de la recaptación de serotonina (SERT) y noradrenalina (NET) [1,2]
- El bloqueo adicional de los receptores H1, M1 y α1 explica su perfil característico de efectos adversos y algunas de sus propiedades terapéuticas
- La potencia relativa de inhibición de la recaptación de serotonina frente a la de noradrenalina varía según el fármaco y define la distinción entre aminas terciarias y secundarias
Aminas terciarias: afinidad receptorial comparativa
Más puntos = mayor unión al receptor
| Compuesto | SERT | NET | H1 | M1 | α1 |
|---|---|---|---|---|---|
| Amitriptilina | ●●●● | ●●● | ●●●●● | ●●●●● | ●●●● |
| Clomipramina | ●●●●● | ●●● | ●●●● | ●●●● | ●●● |
| Imipramina | ●●●● | ●●● | ●●● | ●●● | ●●●● |
| Doxepina | ●●● | ●●● | ●●●●● | ●●● | ●●●● |
Escala de afinidad ● Muy baja ●● Baja ●●● Moderada ●●●● Alta ●●●●● Muy alta
Las etiquetas cualitativas reflejan la farmacología clínica (ocupación receptorial ajustada por dosis), no los valores brutos de Ki obtenidos in vitro.
- Gillman PK. Br J Pharmacol. 2007;151(6):737–48.
- Richelson E. Mayo Clin Proc. 1994;69(11):1069–81.
- Tatsumi M, et al. Eur J Pharmacol. 1997;340(2-3):249–58.
- Aminas terciarias (amitriptilina, clomipramina, doxepina,
imipramina, trimipramina)- Inhibición de SERT/NET equilibrada o con predominio serotoninérgico [1,3]
- Mayor afinidad por los receptores de histamina H1 (sedación, aumento de peso)
y los receptores muscarínicos M1 (efectos anticolinérgicos) - Dos grupos metilo en el átomo de nitrógeno de la cadena lateral
- La clomipramina es el ATC con mayor acción serotoninérgica; se considera que su capacidad para inhibir la recaptación de serotonina explica su eficacia en el TOC [4]
- Su metabolito activo, la desmetilclomipramina (DMI), inhibe preferentemente la recaptación de NE, lo que genera un perfil dual serotoninérgico/noradrenérgico
Aminas secundarias: afinidad receptorial comparativa
Más puntos = mayor unión al receptor
| Compuesto | SERT | NET | H1 | M1 | α1 |
|---|---|---|---|---|---|
| Nortriptilina | ●● | ●●●● | ●●● | ●●● | ●● |
| Desipramina | ● | ●●●●● | ●● | ●● | ●● |
Escala de afinidad ● Muy baja ●● Baja ●●● Moderada ●●●● Alta ●●●●● Muy alta
Las etiquetas cualitativas reflejan la farmacología clínica (ocupación receptorial ajustada por dosis), no los valores brutos de Ki obtenidos in vitro.
- Gillman PK. Br J Pharmacol. 2007;151(6):737–48.
- Richelson E. Mayo Clin Proc. 1994;69(11):1069–81.
- Tatsumi M, et al. Eur J Pharmacol. 1997;340(2-3):249–58.
- Aminas secundarias (nortriptilina, desipramina,
protriptilina)- Inhibición preferencial de NET [1]
- Menor afinidad por H1 y M1 (menos sedación, menos efectos anticolinérgicos, menor aumento de peso)
- La pérdida de un grupo metilo desplaza la afinidad hacia NET y reduce la unión a receptores accesorios
- Desipramina: la menos antihistamínica de todos los ATC y una de las menos anticolinérgicas (junto con nortriptilina y protriptilina)
- La nortriptilina y la desipramina son metabolitos activos (desmetilados) de la amitriptilina y la imipramina, respectivamente [5]
- Bloqueo adicional de receptores no diana
- Antagonismo H1 (histaminérgico)
- Sedación, aumento del apetito, aumento de peso [1]
- Mayor: doxepina (mayor afinidad por H1 de todos los ATC) >
amitriptilina - Menor: desipramina, nortriptilina
- Perla clínica: la extrema afinidad de la doxepina por H1 se aprovecha terapéuticamente a dosis ultrabajas (3–6 mg) para el insomnio de mantenimiento del sueño (aprobado por la FDA)
- Antagonismo M1 (muscarínico)
- Antagonismo α1 (adrenérgico)
- Hipotensión ortostática, taquicardia refleja, mareos [1]
- Más pronunciado con las aminas terciarias
- Principal factor de riesgo de caídas y síncope en adultos mayores
- Bloqueo de canales de sodio [6,7]
- Los ATC bloquean los canales de sodio voltaje-dependientes en las células miocárdicas, enlenteciendo principalmente la entrada rápida de iones de sodio durante la fase 0 del potencial de acción cardíaco
- También contribuye al efecto analgésico en el dolor neuropático al estabilizar las membranas neuronales y reducir la descarga ectópica
- Implicaciones clínicas:
- Umbrales de ensanchamiento del QRS
- Cardiotoxicidad
- Manejo de la sobredosis
- Bloqueo de los canales de potasio hERG [8]
- Riesgo de prolongación del QTc por repolarización retardada
- Antagonismo H1 (histaminérgico)
Indicaciones
Indicaciones aprobadas por la FDA para los ATC
| ATC | Depresión | TOC | Insomnio | Enuresis nocturna (≥6 años) |
|---|---|---|---|---|
| Amitriptilina | ✔ | |||
| Nortriptilina | ✔ | |||
| Imipramina | ✔ | ✔ | ||
| Desipramina | ✔ | |||
| Doxepina | ✔ | ✔ (3–6 mg) | ||
| Trimipramina | ✔ | |||
| Protriptilina | ✔ | |||
| Clomipramina | ✔ (≥10 años) |
Depresión
- Aprobados por la FDA para la depresión: amitriptilina, nortriptilina,
imipramina, desipramina, doxepina, trimipramina, protriptilina- La clomipramina se utiliza ampliamente fuera de indicación para la depresión, especialmente en Europa, aunque su única aprobación de la FDA es para el TOC [4]
- El etiquetado de la FDA para la amitriptilina y la nortriptilina señala que la «depresión endógena» (grave, de tipo melancólico) «tiene mayor probabilidad de ser aliviada» [6,7]
- Evidencia de eficacia:
- Posicionamiento clínico:
- Antidepresivo de segunda o tercera línea tras el fracaso o la intolerancia a ISRS/IRSN; puede ser el fármaco de elección cuando las comorbilidades favorecen el uso de ATC (dolor, insomnio, TOC)
- Depresión melancólica
- En un metanálisis que comparó clases farmacológicas, todos los pacientes (melancólicos y no melancólicos) respondieron mejor a los ATC que a los SRI, aunque esta diferencia no favoreció de forma preferencial a la depresión melancólica [11]
- Puede considerarse un ensayo con un ATC tras el fracaso de ISRS/IRSN en pacientes con características melancólicas
Dosificación de ATC en la depresión
| ATC | Dosis inicial | Dosis objetivo | Dosis máxima |
|---|---|---|---|
| Amitriptilina | 25 mg al acostarse (QHS) | 150–300 mg/d | 300 mg/d |
| Nortriptilina | 25 mg al acostarse (QHS) | 50–150 mg/d | 150 mg/d |
| Imipramina | 25 mg/d | 150–300 mg/d | 300 mg/d |
| Desipramina | 25 mg/d | 100–200 mg/d | 300 mg/d en hospitalización |
| Doxepina | 25 mg/d | 75–150 mg/d | 300 mg/d |
| Trimipramina | 25–50 mg/d | 100–150 mg/d | 200 mg/d b en consulta ambulatoria; hasta 300 mg/d en hospitalización |
| Protriptilina | 5–10 mg tres veces al día (TID) | 15–40 mg/d | 60 mg/d |
| Clomipramina a | 25 mg/d | 100–250 mg/d | 250 mg/d |
a Clomipramina: uso fuera de indicación para la depresión. La indicación aprobada por la FDA es únicamente para el TOC. Ampliamente utilizada para la depresión en Europa.
b Dosis máxima ambulatoria de trimipramina según la ficha técnica de la FDA; en régimen de hospitalización pueden emplearse dosis de hasta 300 mg/d bajo supervisión estrecha.
Trastorno obsesivo-compulsivo
- La clomipramina es el único ATC con una indicación aprobada por la FDA para el TOC (a partir de los 10 años) [4,12]
- Los ISRS son el tratamiento farmacológico de primera línea preferido para el TOC por su eficacia similar y su mejor perfil de tolerabilidad
- La clomipramina se recomienda como segunda línea tras el fracaso de los ISRS o cuando el paciente ha presentado una buena respuesta previa a este fármaco [13–15]
- Dosificación para el TOC [4]
- Dosis inicial: 25 mg/día;
- Dosis objetivo: 100–200 mg/día
- Máximo 250 mg/día (adultos); 3 mg/kg/día o 200 mg/día (niños/adolescentes, la cifra que sea menor)
- Como coadyuvante a un ISRS en el TOC resistente al tratamiento: 25–75 mg añadidos al ISRS en curso; vigilar la aparición de efectos adversos serotoninérgicos [13,16]
Condiciones de dolor comórbido
- Dolor neuropático
- Los ATC están recomendados como agentes de primera línea para el dolor neuropático (junto con gabapentinoides, duloxetina y venlafaxina) en las guías internacionales [17]
- La amitriptilina y la nortriptilina son los agentes más ampliamente estudiados; el NNT de los ATC para lograr al menos un alivio moderado del dolor frente a placebo es 3,6 [17–19]
- Las dosis empleadas para el dolor neuropático son inferiores a las dosis antidepresivas [17]
- Amitriptilina 25–75 mg/día
- Nortriptilina 25–100 mg/día
- Profilaxis de la migraña
- Cefalea tensional crónica:
- Fibromialgia
- La amitriptilina y la nortriptilina se encuentran entre los ATC con mayor evidencia para la mejoría de los síntomas de la fibromialgia [23]
- La amitriptilina a dosis bajas (10–50 mg al acostarse (QHS)) ha demostrado reducir la intensidad del dolor y mejorar la calidad del sueño en la fibromialgia [23,24]
- SII-D (síndrome del intestino irritable predominante en diarrea)
- Los ATC a dosis bajas son eficaces en el SII-D, ya que reducen el dolor abdominal y la frecuencia de las deposiciones [25–27]
- Amitriptilina 10–30 mg al acostarse
- Las propiedades anticolinérgicas de las aminas terciarias enlentecen el tránsito colónico, lo que constituye un «efecto adverso» de valor terapéutico en el SII-D
- En el SII-C, se prefieren las aminas secundarias (nortriptilina, desipramina) para evitar agravar el estreñimiento [25]
- Los ATC a dosis bajas son eficaces en el SII-D, ya que reducen el dolor abdominal y la frecuencia de las deposiciones [25–27]
Otras indicaciones
- Insomnio:
- La doxepina 3–6 mg (Silenor) está aprobada por la FDA para el tratamiento del insomnio caracterizado por dificultad para mantener el sueño [28]
- A estas dosis, actúa de forma selectiva sobre los receptores H1 con efectos anticolinérgicos y adrenérgicos mínimos [29]
- No se recomienda en pacientes con apnea del sueño grave [28]
- La amitriptilina a dosis bajas (10–25 mg al acostarse (QHS)) se utiliza fuera de indicación para el insomnio, aunque la evidencia procedente de ensayos clínicos aleatorizados para esta práctica es limitada [30,31]
- La doxepina 3–6 mg (Silenor) está aprobada por la FDA para el tratamiento del insomnio caracterizado por dificultad para mantener el sueño [28]
- Trastorno de pánico:
- TEPT:
- Enuresis nocturna en niños ≥6 años:
- Cesación tabáquica:
- Cataplejía en la narcolepsia:
- La clomipramina se utiliza fuera de indicación para la cataplejía debido a su potente inhibición de la recaptación serotoninérgica y noradrenérgica [31]
Cuándo prescribir cada ATC
- Las aminas secundarias (nortriptilina, desipramina) presentan en general un perfil de efectos adversos más favorable en comparación con las aminas terciarias (amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina) [1,38]
- La nortriptilina y la desipramina poseen las características farmacológicamente más favorables, con menos interacciones fuera del objetivo terapéutico y perfiles más seguros en el tratamiento combinado [38]
Marco de decisión clínica
| Escenario clínico | Agente(s) preferido(s) | Justificación |
|---|---|---|
| Elección predeterminada de ATC / depresión resistente al tratamiento que requiere un ATC | Nortriptilina | Mejor tolerada; ventana de monitorización terapéutica mejor caracterizada; menor hipotensión ortostática entre los ATC de uso habitual |
| Paciente anciano que requiere un ATC | Nortriptilina | Baja carga anticolinérgica, hipotensión ortostática mínima, rango plasmático terapéutico establecido; recomendada como ATC de primera elección en la depresión geriátrica |
| Depresión resistente al tratamiento con prioridad en la eficacia | Amitriptilina | Mayor señal de eficacia entre 21 antidepresivos en el metaanálisis en red más amplio; relación dosis-respuesta lineal identificada |
| Dolor neuropático comórbido, migraña o fibromialgia | Amitriptilina | Evidencia más sólida para el dolor neuropático; profilaxis de la migraña; reducción de los síntomas de la fibromialgia |
| TOC refractario a los ISRS | Clomipramina | Único ATC con indicación aprobada por la FDA para el TOC; inhibidor de SERT más potente de su clase |
| Depresión con marcada retardación psicomotora | Desipramina | Inhibidor de NET más selectivo; perfil generalmente activador; menor carga anticolinérgica y antihistamínica de la clase |
| Insomnio refractario al tratamiento (estrategia de dosis baja) | Doxepina (3–6 mg) | Aprobada por la FDA para el insomnio a dosis bajas (Silenor); el antagonismo selectivo H1 favorece el sueño con mínima sedación residual al día siguiente |
Perfiles de los agentes
Nortriptilina
- ATC mejor tolerado y más versátil.
- Considerar en:
- La mayoría de los pacientes que requieren un ATC (elección predeterminada)
- Adultos mayores, si se necesita un ATC [39]
- Pacientes que requieren una titulación de dosis precisa con monitorización terapéutica de fármacos
- Madres lactantes que requieren un ATC — baja excreción en leche materna y efectos mínimos en el lactante [40]
- Principales ventajas:
- Entre los ATC con menor actividad anticolinérgica [1,41–43]
- Menor sedación e hipotensión ortostática significativamente inferior a la de imipramina o amitriptilina [43]
- Ventana terapéutica mejor caracterizada, que permite una dosificación fiable guiada por monitorización terapéutica [44]
- Al ser una amina secundaria, cuya inactivación depende únicamente de CYP2D6 (no de CYP2C19), las interacciones farmacológicas son más predecibles [38,46]
- Sin metabolitos activos de importancia clínica relevante y sin inhibición significativa de las enzimas CYP450 en el rango de dosis terapéutico [38]
- Principal limitación:
- Dosificación:
Amitriptilina
- Mayor eficacia, más efectos adversos [1,9]
- Considerar en:
- Depresión resistente al tratamiento
- Dolor neuropático comórbido
- Profilaxis de la migraña
- Fibromialgia
- SII-D
- Insomnio comórbido (cuando se desea sedación)
- Principales ventajas:
- Clasificada en primer lugar en eficacia entre 21 antidepresivos en un metaanálisis en red de referencia [9]
- Un metaanálisis de dosis-respuesta con 602 ECA reportó una relación dosis-respuesta lineal para la amitriptilina y la clomipramina (a diferencia de la mayoría de los antidepresivos, que alcanzan la eficacia máxima a dosis bajas o intermedias) [47]
- Principales limitaciones:
- La tolerabilidad está limitada por su carga de efectos adversos [9]
- ATC con mayor actividad anticolinérgica y uno de los más sedantes [1,41]
- Mayor riesgo de hipotensión ortostática junto con la imipramina, correlacionado con un potente bloqueo adrenérgico alfa-1 [42]
- En 89 ensayos cara a cara, no se detectó ninguna diferencia global en las tasas de respuesta entre los ATC y los ISRS; la ventaja de eficacia absoluta no se traduce de forma consistente en la práctica clínica [10]
- Objetivo de monitorización terapéutica: amitriptilina + nortriptilina (combinadas) = 80–200 ng/mL; nivel de alerta: 300 ng/mL [44]
- Dosificación:
- Dosis inicial: 25 mg al acostarse, aumentar 25–50 mg cada 5–7 días
- Dosis objetivo: 150–300 mg/día
- Dosis máxima: 300 mg/día
- Ancianos: comenzar con dosis más bajas (p. ej., 10–25 mg al acostarse) y titular lentamente [6]
- Profilaxis de la migraña: 10–75 mg
- Fibromialgia: 25–50 mg
Clomipramina
- TOC y perfil predominantemente serotoninérgico
- Considerar en:
- Principales ventajas:
- Principales limitaciones:
- La tolerabilidad, y no la eficacia, es su factor limitante; tasa de abandono por cualquier causa más elevada entre los antidepresivos en el metaanálisis en red [9]
- Mayor riesgo de convulsiones a dosis >250 mg/día [4]
- Se requiere una titulación cuidadosa de la dosis debido a la farmacocinética no lineal por encima de 150 mg/día [4]
- La lesión hepática inducida por fármacos es la más elevada de la clase de los ATC; considerar la monitorización periódica de la función hepática [4]
- Objetivo de monitorización terapéutica: clomipramina + desmetilclomipramina (combinadas) = 230–450 ng/mL [44]
- Dosificación:
- Dosis inicial: 25 mg/día; dividir las dosis con las comidas durante la titulación inicial para reducir los efectos adversos gastrointestinales
- Dosis objetivo: aumentar hasta ~100 mg/día en 2 semanas, y posteriormente de forma gradual hasta 200–250 mg/día a lo largo de varias semanas adicionales
- Dosis máxima: 250 mg/día (según la ficha técnica de la FDA; asociada a riesgo de convulsiones por encima de este umbral) [4]
Imipramina
- Aprobada por la FDA para la enuresis nocturna en niños ≥6 años [34]
- Relación dosis-respuesta: 300 mg de imipramina/desipramina fue significativamente más eficaz que 150 mg en un metaanálisis [48]
- El metabolito activo desipramina contribuye con un perfil noradrenérgico favorable
- Uno de los mayores riesgos de hipotensión ortostática de la clase de los ATC [8,43]
- Objetivo de monitorización terapéutica: imipramina + desipramina (combinadas) 175–300 ng/mL [44]
- Dosificación:
- Dosis inicial: 25 mg/día
- Dosis objetivo: 150–300 mg/día
- Dosis máxima: 300 mg/día
Desipramina
- El ATC con mayor actividad noradrenérgica y menor carga anticolinérgica [1,38,41]
- Perfil generalmente activador, aunque algunos pacientes lo encuentran sedante
- Menor carga anticolinérgica y menor potencial de aumento de peso
- Los usos fuera de indicación incluyen el TDAH y la dispepsia funcional
- Al ser una amina secundaria cuya inactivación depende únicamente de CYP2D6 (no de CYP2C19), las interacciones farmacológicas son más predecibles [38,46]
- Aspectos clave de seguridad:
- La intensa actividad noradrenérgica puede causar taquicardia sinusal [38]
- Objetivo de monitorización terapéutica: 100–300 ng/mL [44]
- Posología:
- Dosis inicial: 25 mg/día
- Dosis objetivo: 100–200 mg/día
- Dosis máxima: 300 mg/día (en régimen hospitalario)
Doxepina
- Mayor afinidad por el receptor H1: antihistamínico más potente de la clase de los ATC [1,38]
- A dosis bajas (3–6 mg como Silenor):
- A dosis antidepresivas (75–150 mg):
- Muy sedante; aumento de peso significativo
- Objetivo de monitorización terapéutica: doxepina + nordoxepina (combinadas) = 50–150 ng/mL [44]
- Posología:
- Dosis inicial: 25 mg/día
- Dosis objetivo: 75–150 mg/día
- Dosis máxima: 300 mg/día (pacientes hospitalizados bajo supervisión estrecha)
Trimipramina
- Raramente prescrita en la práctica clínica actual
- Inhibición de la recaptación de noradrenalina más débil de todos los ATC; mecanísticamente más próxima a un antihistamínico sedante que a un inhibidor de la recaptación clásico [38,41]
- A diferencia de otros ATC, se demostró que la trimipramina mejora la eficiencia y la continuidad del sueño frente a placebo, preservando la arquitectura REM [51]
- El bloqueo potente de H1, M1 y alfa-1 puede producir sedación significativa, carga anticolinérgica e hipotensión ortostática [1]
- Posología: [52]
- Dosis inicial: 25–50 mg/día (o 75 mg/día en dosis divididas; dosis iniciales más bajas en pacientes de edad avanzada o sensibles)
- Dosis objetivo: 100–200 mg/día
- Dosis máxima: 200 mg/día (ambulatorio); 300 mg/día (hospitalario, bajo supervisión)
Protriptilina
- Raramente prescrita; disponible únicamente en Estados Unidos [53]
- La protriptilina presenta la mayor relación de selectividad NET/SERT, lo que produce un perfil noradrenérgico marcadamente estimulante [41]
- El ATC con efecto activador más consistente
- No debe administrarse al acostarse
- Habitualmente se administra en dosis divididas tres veces al día (TID) a cuatro veces al día (QID)
- Menor afinidad por el receptor H1 entre los ATC: mínima sedación y escaso potencial de aumento de peso [1]
- Aprobada por la FDA únicamente para la depresión; también se usa fuera de indicación para la narcolepsia, el TDAH y las cefaleas [53]
- Farmacocinética: vida media excepcionalmente larga (~74 h; rango 54–92 h). Puede requerir hasta 4 semanas para alcanzar el estado estacionario; se requiere una titulación más lenta [54]
- Perfil cardiovascular: el ATC con mayor probabilidad de causar taquicardia y agitación en la práctica clínica [53]
- Posología: [53]
- Dosis inicial: 5–10 mg tres veces al día (TID) (15–30 mg/día en total)
- Dosis objetivo: 15–40 mg/día
- Dosis máxima: 60 mg/día
- Se recomienda monitorización electrocardiográfica en pacientes mayores de 60 años o con dosis superiores a 20 mg/día
Monitorización farmacológica, posología y titulación
Monitorización farmacológica terapéutica
- La monitorización terapéutica de fármacos está fuertemente recomendada para todos los ATC [44]
- Nivel 1 (fuertemente recomendada): amitriptilina, clomipramina, nortriptilina, imipramina
- Nivel 2 (recomendada): doxepina, desipramina
- Extraer niveles valle 12 horas (±2 h) tras la última dosis, en estado estacionario (tras 1–2 semanas con una dosis estable) [44]
- Para las aminas terciarias, medir siempre el compuesto original junto con el metabolito activo (p. ej., amitriptilina + nortriptilina) [44]
- Indicaciones para la monitorización terapéutica más allá de la evaluación basal rutinaria:
- Tras alcanzar el estado estacionario (≥5 días después de un cambio de dosis; más tiempo en pacientes de edad avanzada)
- Tras cambios de dosis o modificaciones de inhibidores/inductores de CYP2D6/CYP2C19
- Sospecha de falta de adherencia o ausencia de respuesta con dosis adecuadas
- Signos de toxicidad o mala tolerabilidad
- Metabolizadores lentos o ultrarrápidos de CYP2D6/CYP2C19 [44,46]
Rangos de referencia terapéuticos
| ATC (fracción medida) | Rango terapéutico | Nivel de alerta | Concentración plasmática | Notas |
|---|---|---|---|---|
| Amitriptilina + nortriptilina | 80–200 ng/mL | 300 ng/mL | 1 (fuertemente recomendada) | Datos limitados sobre la relación concentración-respuesta |
| Clomipramina + desmetilclomipramina | 230–450 ng/mL | 450 ng/mL | 1 (fuertemente recomendada) | Compuesto original = serotoninérgico; metabolito = noradrenérgico |
| Nortriptilina | 70–170 ng/mL | 300 ng/mL | 1 (fuertemente recomendada) | Curva en U invertida: la eficacia puede disminuir por encima del límite superior del rango |
| Imipramina + desipramina | 175–300 ng/mL | 300 ng/mL | 1 (fuertemente recomendada) | Lineal: mayor probabilidad de respuesta con concentraciones >200 ng/mL |
| Desipramina | 100–300 ng/mL | 300 ng/mL | 2 (recomendada) | Lineal: mayor probabilidad de respuesta con concentraciones >125 ng/mL |
| Doxepina + N-desmetildoxepina | 50–150 ng/mL | 300 ng/mL | 2 (recomendada) | Datos insuficientes para el modelado de la relación respuesta-concentración |
Referencia
Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51(1-02):9–62.
- La nortriptilina tiene la relación concentración-respuesta mejor establecida entre todos los ATC
- Presenta una «ventana terapéutica» en la que los niveles por encima del rango superior pueden mostrar una eficacia disminuida (no solo mayor toxicidad), lo que hace que la monitorización de concentraciones plasmáticas sea especialmente valiosa para este fármaco [44]
- La ficha técnica de la FDA cita un rango terapéutico de 50–150 ng/mL para la nortriptilina [7], mientras que la guía de la AGNP (2017) recomienda 70–170 ng/mL basándose en evidencia metaanalítica más amplia [44]
Vida media
Comparación de la vida media de los ATC
| ATC | Vida media del fármaco original | Vida media del metabolito activo |
|---|---|---|
| Amitriptilina | 10–28 h | Nortriptilina: 18–44 h |
| Clomipramina | 19–37 h (media 32 h) | Desmetilclomipramina: 54–77 h (media 69 h) |
| Nortriptilina | 18–44 h | — |
| Imipramina | 11–25 h | Desipramina: 15–18 h |
| Desipramina | 15–18 h | — |
| Doxepina | 15–20 h | N-desmetildoxepina: 31 h |
- Todos los ATC anteriores pueden administrarse una vez al día al acostarse tras la titulación inicial
- Estado estacionario: 7–14 días para la mayoría de los ATC; 2–3 semanas para la clomipramina, dada la prolongada vida media de la desmetilclomipramina [4]
Formas farmacéuticas
- Amitriptilina
- Comprimidos
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
- Genérico (Elavil descontinuado)
- Comprimidos
- Nortriptilina
- Cápsulas
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg
- Genérico (Pamelor descontinuado)
- Solución oral
- 10 mg/5 mL
- Genérico
- Cápsulas
- Clomipramina
- Cápsulas
- 25 mg, 50 mg, 75 mg
- Genérico, Anafranil
- Cápsulas
- Imipramina
- Comprimidos (sal clorhidrato)
- 10 mg, 25 mg, 50 mg
- Genérico (Tofranil)
- Cápsulas (sal pamoato)
- 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg
- Genérico (Tofranil-PM)
- Comprimidos (sal clorhidrato)
- Desipramina
- Comprimidos
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
- Genérico (Norpramin descontinuado)
- Comprimidos
- Doxepina
- Cápsulas (dosis antidepresivas)
- 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg
- Genérico, Sinequan (descontinuado)
- Comprimidos (dosis bajas, indicación para insomnio)
- 3 mg, 6 mg
- Silenor
- No intercambiable con las formulaciones a dosis antidepresivas
- Cápsulas (dosis antidepresivas)
Consideraciones sobre las formulaciones
- Genéricos
- Todos los ATC están disponibles como genéricos; los nombres comerciales originales han sido mayoritariamente descontinuados en el mercado estadounidense
- Dosificación al acostarse
- Todos los ATC pueden administrarse una vez al día al acostarse tras la titulación inicial
- Excepción: la protriptilina, que tiende a ser activadora
- La dosificación nocturna minimiza la sedación diurna y aprovecha las propiedades sedantes de muchos de estos fármacos
- Los pacientes que no toleran una dosis única nocturna pueden dividirla en 2–3 tomas, con la porción mayor al acostarse
- Todos los ATC pueden administrarse una vez al día al acostarse tras la titulación inicial
- Titulación de la clomipramina
- Durante la titulación inicial se recomiendan dosis fraccionadas con las comidas para reducir los efectos adversos gastrointestinales; una vez completada la titulación, puede adoptarse la dosificación única al acostarse
- Solución oral
- La solución oral de nortriptilina (10 mg/5 mL) es útil para la titulación fina de dosis en adultos mayores, en pacientes con dificultades para deglutir o cuando se requieren ajustes de dosis menores para la optimización guiada por monitorización de concentraciones plasmáticas
- Cápsulas:
- El pamoato de imipramina (75–150 mg) permite una administración de dosis únicas más elevadas, lo que puede simplificar la adherencia en pacientes que requieren dosis superiores a 50 mg
- Formulaciones no orales
- Las formulaciones parenterales (amitriptilina intramuscular, imipramina intramuscular y clomipramina intramuscular; clomipramina intravenosa) están disponibles en algunos países fuera de Estados Unidos [55]
Cambio a y desde los ATC
Cambio de ISRS/IRSN a ATC
- La mayoría de los ISRS/IRSN (excepto fluoxetina y paroxetina):
- Desde fluoxetina:
- Reducir gradualmente y suspender la fluoxetina (o suspenderla directamente si la dosis es ≤40 mg/día), esperar al menos 7–14 días, luego iniciar el ATC a 25 mg y mantener esta dosis baja durante 3 semanas adicionales antes de titular [56]
- La fluoxetina inhibe el CYP2D6 y su metabolito activo norfluoxetina (t½ ~4–16 días) mantiene esta inhibición durante semanas tras su suspensión;
- Los niveles plasmáticos del ATC pueden aumentar entre 2 y 10 veces, y este efecto persiste 3 semanas o más después de la discontinuación de la fluoxetina [58]
- Desde paroxetina:
- Reducir gradualmente y suspender; la inhibición del CYP2D6 puede persistir 4–6 semanas tras el uso prolongado, elevando los niveles del ATC bastante más allá de la fecha de discontinuación [59]
- Iniciar el ATC a dosis reducida (25 mg) y utilizar la monitorización terapéutica de fármacos como guía durante la titulación
- Informar a los pacientes
- Durante el período de transición pueden experimentar síntomas temporales derivados de la discontinuación del primer fármaco (inquietud, náuseas, alteraciones del sueño) antes de que el ATC alcance niveles terapéuticos
Cambio de ATC a ISRS/IRSN:
- La mayoría de los ATC (excepto clomipramina):
- Reducir gradualmente la dosis del ATC en un 50 %, iniciar el ISRS a la dosis de inicio estándar y luego reducir el ATC a lo largo de 2–4 semanas adicionales mientras se titula el ISRS al alza [56,57]
- La paroxetina y la fluoxetina (inhibidores del CYP2D6) elevarán los niveles residuales del ATC durante el período de solapamiento, incluso mientras se reduce la dosis del ATC; tener esto en cuenta al planificar los tiempos y la dosis de inicio [56]
- Desde clomipramina:
- Reducir gradualmente y suspender la clomipramina por completo antes de iniciar un ISRS o IRSN [56]
- No se recomienda el cambio escalonado cruzado debido a la potente inhibición del SERT por parte de la clomipramina (su combinación con un ISRS puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico) [38,60]
- Discontinuación:
Protocolos de período de lavado para IMAO
- Cualquier ATC a IMAO:
- Se requiere un período de lavado mínimo de 14 días tras la suspensión del ATC antes de iniciar un IMAO
- Se recomiendan 21 días para la clomipramina, dada la prolongada vida media de la desmetilclomipramina (54–77 h)
- De IMAO a cualquier ATC:
Adición de un ATC a un régimen existente (potenciación)
- Adición de ATC a fluoxetina, paroxetina o bupropión:
- Adición de ATC a dosis bajas para el dolor o el insomnio (p. ej., amitriptilina 10–25 mg):
- El riesgo de interacción es menor a dosis subantidepresivas, pero es necesario mantener la atención sobre los efectos anticolinérgicos y serotoninérgicos aditivos
- Adición de ATC a clomipramina o ISRS a dosis altas:
Cambio entre ATC
- El cambio directo (suspender un ATC e iniciar el siguiente al día siguiente) es generalmente factible dada la farmacología compartida de la clase [56]
- Cambio de amina terciaria a amina secundaria (p. ej., de amitriptilina a nortriptilina):
- Iniciar nortriptilina a aproximadamente la mitad de la dosis de amitriptilina (la nortriptilina es ~2× más potente en base miligramo a miligramo); titular con guía de monitorización terapéutica
- Cambio hacia o desde clomipramina:
Nombres comerciales
Nota: la mayoría de los productos originales de marca de ATC en Estados Unidos han sido discontinuados; actualmente los ATC se dispensan predominantemente como genéricos. La disponibilidad de formulaciones de marca específicas varía según el país y puede cambiar con el tiempo.
Amitriptilina
- US: Elavil (discontinuado), Endep (discontinuado), Vanatrip
(discontinuado); Limbitrol (+ clordiazepóxido; marca discontinuada,
genérico disponible) - Canadá: APO-Amitriptyline, Bio-Amitriptyline, DOM-Amitriptyline,
MINT-Amitriptyline, PMS-Amitriptyline - Otros países/regiones: Adepril, Adepress, Amineurin, Amirol,
Amitop, Amitriptylin, Amitriptilina, Amitryp, Amytryptilinum, Amyzol,
Anapsique, Conmitrip, Deprelio, Domical, Elatrol, Elatrolet, Endep,
Fiorda, Kamitrin, Laroxyl, Latilin, Lentizol, Levate, Maxitrip, Mutabon
(+ perfenazina), Novoprotect, Pertriptyl, Redomex, Saroten, Sarotex,
Sarotex Retard, Syneudon, Trepiline, Triptyl, Tryptanol, Tryptizol, Uxen
Retard
Nortriptilina
- US: Pamelor (discontinuado), Aventyl (discontinuado)
- Canadá: APO-Nortriptyline, JAMP-Nortriptyline, MINT-Nortriptyline,
PMS-Nortriptyline, TEVA-Nortriptyline - Otros países/regiones: Allegron, Ateben, Martimil, Motival (+
flufenazina), Norpress, Nortrilen, Noritren, Nortimil, Nortriptylin,
Nortriptilina, Pamelor, Paxtibi, Sensival, Vividyl
Clomipramina
- US: Anafranil
- Canadá: APO-Clomipramine, CO Clomipramine, JAMP-Clomipramine,
MYLAN-Clomipramine, PMS-Clomipramine - Otros países/regiones: Anafranil, Anafranil SR, Clofranil,
Clomicalm, Clomipramina, Clopress, Equinorm, Gromin, Hydiphen,
Klomipramin, Maronil, Placil
Imipramina
- US: Tofranil (imipramina HCl), Tofranil-PM (imipramina pamoato)
- Canadá: Impril, PMS-Imipramine, TEVA-Imipramine
- Otros países/regiones: Antideprin, Depresonil, Deprinol, Depsonil,
Ethipramine, Imavate, Imidol, Imipramina, Irmin, Janimine, Melipramin,
Melipramine, Praminil, Presamine, Primonil, Psychoforin, Sermonil,
Surplix, Talpramin, Tipramine, Tofranil
Desipramina
- US: Norpramin
- Canadá: No ampliamente disponible como producto de marca
- Otros países/regiones: Deprexan, Desipramin, Nebril, Norpramin,
Pertofran, Pertofrane, Petylyl
Doxepina
- US: Silenor (3 mg, 6 mg — aprobado por la FDA para el insomnio); Sinequan
(discontinuado); Zonalon, Prudoxin (tópico — para el prurito) - Canadá: APO-Doxepin, Sinequan
- Otros países/regiones: Aponal, Doneurin, Doxal, Doxepia, Doxepin,
Doxépine, Gilex, Ichderm (tópico), Mareen, Quitaxon, Sinequan, Spectra,
Xepin (tópico)
Trimipramina
- US: Surmontil
- Canada: APO-Trimip, Rhotrimine, Surmontil
- Otros países/regiones: Herphonal, Sapilent, Stangyl, Surmontil,
Trimidura, Trimipramin, Trimineurin
Protriptilina
- US: Vivactil (descontinuado)
- Canada: No disponible ampliamente
- Otros países/regiones: Concordin, Vivactil
Productos combinados
- Amitriptilina + clordiazepóxido: Limbitrol/Limbitrol DS (marca US descontinuada; genérico disponible) — indicado para la depresión con ansiedad comórbida
- Amitriptilina + perfenazina: Mutabon, Etrafon, Triavil (varios mercados; la mayoría descontinuados); indicado para la depresión con ansiedad o agitación comórbida
- Nortriptilina + flufenazina: Motival (algunos mercados internacionales)
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