En resumen
La gepirona es el primer agonista selectivo de 5-HT1A aprobado por la FDA para el trastorno depresivo mayor en adultos. Sus características diferenciales en términos de tolerabilidad son una disfunción sexual equiparable a placebo y neutralidad ponderal. Las desventajas incluyen la necesidad de monitorización electrocardiográfica por prolongación del QTc, un requisito estricto de administración con alimentos y la contraindicación con inhibidores potentes de CYP3A4. La eficacia es modesta y fue objeto de controversia en la FDA antes de su aprobación [1].
- Cuándo considerar la gepirona:
- La gepirona tiene un papel limitado; se considera mejor como alternativa tras fracaso o intolerancia a ISRS/IRSN [2,3]
- El bupropión es el comparador no serotoninérgico más próximo (también neutro en peso y sin efectos adversos sexuales)
- En general, se prefiere el bupropión, dada su base de evidencia más amplia y su manejo más sencillo
- La gepirona es una opción cuando el bupropión está contraindicado, no se tolera o ha fracasado
- Disfunción sexual emergente del tratamiento con ISRS o IRSN, cuando se prefiere el cambio de fármaco sobre la potenciación
- Aumento de peso con antidepresivos previos o pacientes con factores de riesgo metabólico [3]
- Cuando el bupropión está contraindicado, no se tolera o ha fracasado
- Trastorno depresivo mayor con características ansiosas prominentes, señal más débil (solo análisis de subgrupos) [6]
- Valorar frente a la carga del ECG/alimentos/CYP3A4 y las opciones estándar (ISRS/IRSN ± potenciación)
- La gepirona tiene un papel limitado; se considera mejor como alternativa tras fracaso o intolerancia a ISRS/IRSN [2,3]
- Considere alternativas cuando:
- QTc basal > 450 mseg, síndrome de QT largo congénito o medicación concurrente que prolongue el QT [2,7]
- Inhibidores potentes de CYP3A4 concomitantes (p. ej., ketoconazol, claritromicina, ritonavir): contraindicado
- Insuficiencia hepática grave, Child-Pugh C: contraindicado
- Pacientes que no puedan tomar la medicación con alimentos a la misma hora cada día [2,7]
Farmacodinámica y mecanismo de acción
- La gepirona es una azapirona estructuralmente relacionada con la buspirona, pero con mayor selectividad por el receptor 5-HT1A [2,7]
- Mecanismo primario: agonismo selectivo del receptor 5-HT1A
- Agonista sesgado:
- Autorreceptores 5-HT1A presinápticos (somatodendríticos, núcleos del rafe dorsal y mediano): agonista completo
- Heterorreceptores 5-HT1A postsinápticos (hipocampo, neocórtex, septo, amígdala, hipotálamo): agonista parcial
- El efecto de la gepirona sobre la transmisión serotoninérgica es dependiente del tiempo, lo que refleja el modelo de inicio de acción retardado aplicable de manera general a los antidepresivos monoaminérgicos [2,9]
- Administración aguda: el agonismo completo en los autorreceptores suprime transitoriamente la actividad serotoninérgica del rafe dorsal y reduce la liberación de 5-HT en las áreas de proyección
- Administración crónica (≈2–4 semanas): los autorreceptores somatodendríticos se desensibilizan y regulan a la baja, eliminando el «freno» de retroalimentación negativa sobre las neuronas serotoninérgicas y dando lugar a un aumento sostenido de la liberación de 5-HT en las proyecciones corticolímbicas
- Implicaciones clínicas:
- Efectos antidepresivos y ansiolíticos sin la estimulación serotoninérgica amplia de los ISRS/IRSN [2,3]
- La acción selectiva sobre 5-HT1A evita la activación de los receptores 5-HT2 y 5-HT3, lo que explica las menores tasas de náuseas persistentes, disfunción sexual y embotamiento emocional en comparación con los ISRS [2,4]
- Comparación con la buspirona y otras azapironas [2]
- Buspirona:
- Agonismo parcial de 5-HT1A en sitios pre y postsinápticos + afinidad moderada por D2
- Actividad antidepresiva más limitada; aprobada por la FDA únicamente para la ansiedad
- Tandospirona:
- Agonismo parcial similar de 5-HT1A + vida media corta
- Disponible principalmente en Japón y China para la ansiedad y la depresión
- Perospirona:
- Agonismo parcial de 5-HT1A + antagonismo potente de D2 y 5-HT2A
- Perfil de antipsicótico atípico
- Buspirona:
- Metabolitos activos
- 3′-OH-gepirona:
- 1-PP (1-(2-piriminil)-piperazina):
- Antagonista del receptor adrenérgico α2; compartido con la buspirona [7]
- Aumenta la actividad de disparo de las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus y desinhibye la liberación de 5-HT en los terminales [2,3]
- Puede contribuir a la activación noradrenérgica y a efectos adversos de tipo estimulante (p. ej., nerviosismo, palpitaciones)
Farmacocinética e interacciones farmacológicas
Metabolismo
- La gepirona se metaboliza de forma extensa en el hígado, principalmente por CYP3A4 [7,10]
- Contribución menor de CYP2D6
- Ambos metabolitos activos principales (3′-OH-gepirona y 1-PP) circulan a concentraciones plasmáticas más elevadas que el fármaco original
- La gepirona no es un inhibidor ni inductor clínicamente significativo de enzimas del citocromo P450 ni de los principales transportadores de fármacos [7]
- Es poco probable que la administración crónica altere el metabolismo de otros fármacos dependientes del CYP
Efecto de los alimentos: consideraciones sobre biodisponibilidad
- La gepirona debe tomarse con alimentos a la misma hora cada día para
mantener concentraciones plasmáticas estables y evitar la variabilidad pico-valle
[7] - La exposición aumenta significativamente con los alimentos, de manera
dependiente de la dosis de grasa [3,7,11]
Vida media
- Vida media terminal: ~5 horas para la gepirona parental; ~5,8 horas para el
metabolito 1-PP [2,7] - Farmacocinética lineal en el rango de dosis aprobado
Interacciones farmacológicas
Interacciones farmacocinéticas
- Niveles de gepirona marcadamente aumentados por:
- Inhibidores potentes de CYP3A4
- Inhibidores moderados de CYP3A4
- Zumo de pomelo
- Advertir específicamente a los pacientes que eviten el pomelo y el zumo de pomelo; los pacientes frecuentemente no lo consideran un «medicamento»
- Inhibe el CYP3A4 intestinal con una magnitud muy variable, por lo que no es posible realizar un ajuste de dosis estandarizado
- Niveles de gepirona marcadamente disminuidos por:
- Inductores potentes de CYP3A4 [2,7]
- Evitar; el escalado de dosis no puede compensar razonablemente la pérdida de exposición
- Sustituir el inductor o seleccionar un antidepresivo alternativo
- Ejemplos: rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital,
hierba de San Juan, enzalutamida, mitotano - La rifampicina 600 mg diarios redujo la Cmax de gepirona ~20× y el AUC ~29×, con lo que la exposición pasa a ser esencialmente subterapéutica [7]
- Inductores moderados de CYP3A4
- Monitorizar la pérdida de eficacia antidepresiva; considerar un agente alternativo si los síntomas reaparecen
- Ejemplos: efavirenz, etravirina, modafinilo
- Inductores potentes de CYP3A4 [2,7]
- Efectos de la gepirona sobre otros fármacos:
- La gepirona no es inhibidora ni inductora de CYP a las exposiciones clínicas
[7] - Warfarina:
- No se observaron cambios significativos en el INR, los valores de protrombina ni en la farmacocinética de la warfarina con la coadministración de gepirona
- La gepirona puede combinarse con seguridad con warfarina desde el punto de vista farmacocinético, aunque las consideraciones compartidas sobre el QT siguen siendo aplicables [7]
- La gepirona no es inhibidora ni inductora de CYP a las exposiciones clínicas
Interacciones farmacodinámicas
- Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) [2,7]
- Contraindicado; riesgo de síndrome serotoninérgico y crisis hipertensiva.
- Respetar un período de lavado de 14 días entre la interrupción de un IMAO y el inicio de gepirona, y entre la interrupción de gepirona y el inicio de un IMAO
- Recordar que el azul de metileno IV es un IMAO frecuentemente pasado por alto
- Linezolid: según la ficha técnica de la FDA, el uso concomitante está contraindicado
[13–16]
- Otros fármacos serotoninérgicos
- Mayor riesgo de síndrome serotoninérgico; monitorizar estrechamente [7]
- Ejemplos: ISRS, IRSN, antidepresivos tricíclicos, triptanes, fentanilo, litio, tramadol,
triptófano, hierba de San Juan
- Agentes prolongadores del QT — precaución; intensificar la monitorización del ECG [7]
- Proceder con precaución y monitorizar el ECG con mayor frecuencia
- Corregir la hipopotasemia y la hipomagnesemia antes de iniciar
gepirona, especialmente en pacientes en tratamiento con diuréticos o glucocorticoides, o con antecedentes de alteraciones electrolíticas [7]
Formas farmacéuticas
- Comprimidos de liberación prolongada:
- 18,2 mg (rosa), 36,3 mg (blanco hueso), 54,5 mg (amarillo), 72,6 mg
(rojo-marrón) - Cada comprimido contiene gepirona equivalente a 20, 40, 60 u 80 mg de
gepirona HCl - Exxua (también disponible como Exxua Titration Pack)
- No existe versión genérica disponible
- 18,2 mg (rosa), 36,3 mg (blanco hueso), 54,5 mg (amarillo), 72,6 mg
- Consideraciones sobre la formulación:
- Tomar con alimentos aproximadamente a la misma hora cada día para garantizar una absorción adecuada y consistente [7]
- Tragar entero — no partir, triturar ni masticar (matriz de liberación prolongada)
- El Exxua Titration Pack es un kit de inicio que contiene los comprimidos de 18,2 mg,
36,3 mg y 54,5 mg en un único blíster de tipo calendario para facilitar el esquema de titulación estándar de 14 días - Debe evitarse el zumo de pomelo, ya que inhibe el CYP3A4 y puede
aumentar significativamente los niveles de gepirona
Indicaciones
Indicaciones aprobadas por la FDA
Trastorno depresivo mayor (TDM)
- La gepirona de liberación prolongada tiene aprobación de la FDA para el tratamiento del TDM en adultos [7]
- La aprobación llegó solo después de un proceso impugnado que se extendió durante tres décadas [1,2]
- La señal de eficacia es débil:
- Solo 2 de 13 ensayos fueron positivos (3 resultaron estadísticamente inferiores a fluoxetina o paroxetina)
- Diferencia agrupada gepirona–placebo: −0,48 puntos en la HAMD-17 (no significativa) — frente a ~2,5 puntos en favor de otros 18 antidepresivos en un metaanálisis de la FDA [1]
- Fue rechazada en cuatro ocasiones (1999–2007); en 2015, un comité asesor de la FDA votó 9–4 que la eficacia no había sido demostrada.
- Lo que finalmente permitió obtener la aprobación fue un proceso de resolución de disputas iniciado por el promotor: altos directivos de la FDA anularon tanto al equipo de revisión original como al comité asesor, aceptando el argumento del promotor de que los 2 ensayos positivos cumplían el criterio estatutario de «evidencia sustancial».
- La cuestión de la eficacia quedó efectivamente resuelta en 2016 [1]
- La espera hasta septiembre de 2023 obedeció a requisitos adicionales de seguridad (intervalo QT, potencial de abuso, disfunción sexual), no a preocupaciones sobre la eficacia [1]
- La señal de eficacia es débil:
- Posicionamiento clínico
- Debe considerarse un agente de nicho, no un antidepresivo de primera línea: la señal de eficacia es modesta, y las exigencias relacionadas con el ECG, la alimentación y el CYP3A4 incrementan la carga de manejo clínico [2,7]
- Las principales guías clínicas del TDM aún no han establecido una ubicación formal para la gepirona
- La opción más razonable es emplearla como tratamiento de segunda línea tras falta de respuesta o intolerancia a ISRS/IRSN, en particular en los siguientes escenarios [3]:
- La disfunción sexual limitó la terapia previa y el bupropión o la mirtazapina no son adecuados
- La neutralidad ponderal es prioritaria (sin aumento de peso clínicamente significativo frente a placebo en los ensayos pivotales) [3,7]
- Los síntomas de ansiedad comórbidos son prominentes (véase Usos no aprobados y emergentes más adelante) [2,6]
- Se deben preferir alternativas cuando esté presente alguna de las siguientes situaciones:
- Factores de riesgo cardíaco o preocupaciones relacionadas con el QTc
- Alteraciones electrolíticas
- Interacciones inevitables con inhibidores potentes del CYP3A4
- Insuficiencia hepática grave
- Ingesta alimentaria irregular (la biodisponibilidad de la gepirona depende de los alimentos, por lo que una alimentación errática conlleva una exposición errática)
- Posología [7]
- Antes de iniciar el tratamiento:
- Obtener ECG basal y electrolitos séricos
- Corregir cualquier hipopotasemia o hipomagnesemia
- No iniciar si QTc >450 msec
- Dosis inicial: 18,2 mg una vez al día con alimentos
- Día 4: aumentar a 36,3 mg una vez al día
- Después del día 7: aumentar a 54,5 mg una vez al día
- Después del día 14: aumentar a 72,6 mg una vez al día (dosis máxima)
- Durante el tratamiento: repetir el ECG con cada escalada de dosis y periódicamente a partir de entonces; no escalar si QTc >450 msec
- Antes de iniciar el tratamiento:
- Advertencias y limitaciones
- Requiere ECG basal y monitorización continua del QTc (no iniciar si QTc >450 msec)
- Debe administrarse con alimentos a la misma hora cada día; la biodisponibilidad y la exposición dependen de los alimentos [7]
- Los inhibidores potentes del CYP3A4 están contraindicados; se requieren reducciones de dosis con inhibidores moderados y en caso de insuficiencia renal o hepática [3,7]
Usos no aprobados y emergentes
Disfunción sexual asociada a la depresión
- A diferencia de los ISRS, que característicamente empeoran la función sexual, la gepirona puede mejorarla.
- Mejoró el trastorno de deseo sexual hipoactivo (TDSH) en mujeres con depresión en tres ECA, con beneficio observable a partir de la semana 2 y sostenido hasta la semana 8 [17]
- En hombres, la función sexual mejoró incluso cuando la depresión no respondió al tratamiento, lo que sugiere un efecto proseksual al menos parcialmente independiente de la acción antidepresiva [5]
- No tiene aprobación de la FDA para el trastorno de deseo sexual hipoactivo; en la literatura se ha debatido el desarrollo en fase III para esta indicación, aunque no se ha llevado hasta la aprobación [2]
Trastornos de ansiedad
- No tiene aprobación de la FDA para los trastornos de ansiedad
- La formulación de liberación inmediata mostró señales de actividad ansiolítica en estudios más antiguos sobre el trastorno de ansiedad generalizada [2]
- Un análisis retrospectivo de subgrupos de ensayos en TDM sugirió un beneficio en el subgrupo de depresión ansiosa, con mejoría significativa en el factor de ansiedad/somatización de la HAMD-17 [6]
- Existe una justificación mecanicista plausible: el agonismo 5-HT1A produce efectos ansiolíticos además de antidepresivos, lo que es coherente con el perfil ansiolítico de la buspirona en el trastorno de ansiedad generalizada [2,3]
- Constituye una opción razonable en pacientes cuyos síntomas de ansiedad han sido un obstáculo para tolerar ISRS/IRSN activadores [2]
Efectos adversos
La gepirona es generalmente bien tolerada en cuanto al peso, la función sexual y la sedación. Puede producir mareos en aproximadamente la mitad de los pacientes, siendo esta la principal causa de abandono del tratamiento. Las náuseas también son frecuentes, aunque habitualmente leves y autolimitadas.
La preocupación de seguridad más relevante es la prolongación del QTc dependiente de la dosis, que requiere monitorización electrocardiográfica. [2,7]
Efectos adversos más frecuentes
Neurológicos/psiquiátricos
- Mareo (incidencia del 49 %; placebo 10 %) [7]
- La reacción adversa más frecuente y la causa más habitual de interrupción del tratamiento [3,7]
- Se describe frecuentemente como sensación de mareo, vértigo postural o vértigo; suele aparecer durante la titulación y es dosis-dependiente [2,7]
- Más frecuente en pacientes de sexo masculino y en pacientes < 40 años de edad
[7] - Consejos clínicos: administrar con alimentos a la misma hora cada día, indicar a los pacientes que se incorporen lentamente desde la posición sentada o acostada, y considerar una titulación más lenta si el mareo resulta intolerable
- Cefalea (31 %; placebo 20 %) [7]
- Puede no ser adecuado para pacientes con migrañas recurrentes [2]
- Insomnio (14 %; placebo 5 %) [7]
- Parestesia (4 %; placebo 1 %) [7]
- Agitación, nerviosismo (3 %; placebo 0 %) [7]
- Letargia (2 %; placebo 0 %) [7]
Gastrointestinal
- Náuseas (35 %; placebo 13 %) [7]
- Vómitos (incidencia del 7 %; placebo 4 %) [7]
- Dolor abdominal (incidencia del 7 %; placebo 3 %) [7]
- Dispepsia (incidencia del 6 %; placebo 2 %) [7]
- Boca seca (incidencia del 8 %; placebo 5 %) [7]
- Diarrea (incidencia del 10 %; placebo 9 %) [7]
- Tasas sin diferencia clínicamente significativa respecto al placebo
- Estreñimiento (incidencia del 4 %; placebo 3 %) [7]
- Aumento del apetito (incidencia del 5 %; placebo 3 %) [7]
Cardiovascular
- Palpitaciones (incidencia del 4 %; placebo 0 %) y aumento de la frecuencia cardíaca (incidencia del 2 %; placebo 0 %) [7]
- Leves; en general no requieren ajuste de dosis en ausencia de prolongación del QTc
- Probablemente reflejan la actividad noradrenérgica del metabolito 1-PP
- En un fármaco que prolonga el QTc, monitorizar las palpitaciones sintomáticas y obtener un ECG si aparecen nuevos síntomas de arritmia
- Síntomas ortostáticos
Otros efectos adversos frecuentes
- Infección del tracto respiratorio superior (incidencia del 8 %; placebo 7 %),
nasofaringitis (4 %; placebo 3 %), congestión nasal (4 %; placebo 2 %)
[7] - Hiperhidrosis (incidencia del 4 %; placebo 0 %) [7]
- Reacciones de hipersensibilidad
- Se notificaron exantema, prurito y urticaria en los estudios clínicos
[7] - Suspender el tratamiento si se sospecha hipersensibilidad
- Se notificaron exantema, prurito y urticaria en los estudios clínicos
Efectos adversos graves o poco frecuentes
Prolongación del QT
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Umbrales de QTc según la ficha técnica de Exxua (gepirona ER) de la FDA, 2023. Contraindicado con inhibidores potentes del CYP3A4 (↑ exposición ~5 veces). Los umbrales utilizan la corrección de Fridericia (QTcF).
-
La preocupación de seguridad más relevante desde el punto de vista clínico: gepirona produce prolongación dosis-dependiente del intervalo QTc y puede precipitar torsades de pointes u otras arritmias potencialmente mortales [7]
-
Aumento medio del QTc ~16–18 mseg a exposiciones ~2× la dosis terapéutica máxima recomendada [7]
-
Contraindicada en pacientes con [7]
- QTc basal > 450 mseg
- Síndrome de QT largo congénito
- Uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (que pueden incrementar la exposición a gepirona ~5 veces)
-
Monitorización obligatoria [7]
- ECG basal antes del inicio; no iniciar si QTc > 450 mseg
- Repetir el ECG con cada escalada de dosis y, posteriormente, de forma periódica durante el mantenimiento
- Monitorizar con mayor frecuencia ante el uso concomitante de fármacos que prolonguen el QT, en pacientes que desarrollen QTc ≥ 450 mseg, o en aquellos con riesgo significativo de torsades de pointes
- No escalar la dosis si el QTc > 450 mseg en cualquier momento
-
Corregir la hipopotasemia y la hipomagnesemia antes del inicio, especialmente en pacientes en tratamiento con diuréticos o glucocorticoides [3,7]
Síndrome serotoninérgico
- Poco frecuente en monoterapia; el riesgo aumenta con combinaciones serotoninérgicas [7]
- Contraindicada con los IMAO, incluyendo azul de metileno IV y dentro de los 14 días posteriores a la suspensión de un IMAO; no iniciar un IMAO en los 14 días siguientes a la interrupción de gepirona [7]
- Linezolid: según el prospecto de la FDA, el uso concomitante está contraindicado [7]
- Usar con precaución y monitorizar en combinación con otros agentes serotoninérgicos (ISRS, IRSN, antidepresivos tricíclicos, triptanes, fentanilo, litio, tramadol, triptófano, hierba de San Juan, buspirona)
- Consulte la guía sobre síndrome serotoninérgico para el reconocimiento y el manejo
Activación de manía o hipomanía
- Efecto de clase; evaluar antecedentes personales o familiares de trastorno bipolar antes del inicio [7]
Ideación y conductas suicidas (advertencia en recuadro)
- Según el prospecto, mayor riesgo de ideación y conducta suicidas en pacientes < 25 años en tratamiento con antidepresivos en general [7]
- Monitorizar estrechamente durante el inicio y los cambios de dosis
Consideraciones sobre la suspensión del tratamiento
- Gepirona no está asociada al síndrome de discontinuación clásico de los ISRS/IRSN según el prospecto de la FDA, y los ensayos pivotales no reportaron señal alguna de síntomas emergentes por discontinuación [2,7]
- Los datos de seguridad a largo plazo más allá de ~1 año son limitados [2]
- Al igual que con cualquier antidepresivo, la reducción gradual de la dosis es razonable cuando sea factible, a fin de evaluar el posible empeoramiento clínico
Consideraciones sobre la tolerabilidad
- Función sexual:
- Perfil favorable: efectos adversos sexuales mínimos, y gepirona puede mejorar el deseo sexual en pacientes con depresión [4,5,17]
- Gepirona ER fue equivalente al placebo en las tasas de efectos adversos sexuales y disfunción sexual emergente con el tratamiento, y significativamente inferior a los ISRS en un análisis agrupado de cinco ECA de fase 3 (n = 1 767) [4]
- En algunos subgrupos, gepirona produjo tasas de disfunción sexual inferiores a las del placebo
- En hombres con trastorno depresivo mayor, gepirona mejoró las puntuaciones CSFQ en todos los dominios de la función sexual, incluyendo a no respondedores a antidepresivos, lo que sugiere un efecto pro-sexual independiente de la mejoría del estado de ánimo [5]
- Perfil favorable: efectos adversos sexuales mínimos, y gepirona puede mejorar el deseo sexual en pacientes con depresión [4,5,17]
- Peso:
- Neutro en cuanto al peso: el aumento de peso se reportó en el 3 % frente al 1 % con placebo (sin relevancia clínica), sin cambios clínicamente significativos en el peso corporal en los ensayos pivotales [2,7,18,19]
- Consulte la guía sobre el aumento de peso inducido por antidepresivos
Uso en poblaciones especiales
Embarazo
- Datos humanos limitados; debido a la falta de datos
- Se prefieren agentes distintos de la gepirona para su uso durante el embarazo
[7]
- Se prefieren agentes distintos de la gepirona para su uso durante el embarazo
- Para pacientes sin tratamiento previo durante el embarazo, generalmente se prefieren agentes con datos más sólidos de seguridad humana (p. ej., sertralina, fluoxetina)
[20,21] - Los estudios en animales mostraron restricción del crecimiento fetal y mayor mortalidad posnatal con dosis equivalentes a las humanas; no se observaron malformaciones [7]
Lactancia
- No existen datos de lactancia humana; la gepirona está presente en la leche de ratas [7]
- Para pacientes en lactancia sin tratamiento previo, se prefieren antidepresivos con datos establecidos de seguridad durante la lactancia (p. ej., sertralina, paroxetina) [21,22]
Insuficiencia hepática
- Insuficiencia leve (Child-Pugh A)
- Insuficiencia moderada (Child-Pugh B)
- Insuficiencia grave (Child-Pugh C)
Insuficiencia renal
- La insuficiencia renal grave se asocia con un aumento aproximado de 2 veces en la Cmax de gepirona y una prolongación de la vida media del metabolito activo 1-PP, mientras que la vida media del fármaco original permanece relativamente estable [2]
- CrCl ≥ 50 mL/min
- CrCl < 50 mL/min
Pacientes de edad avanzada
- La exposición en pacientes geriátricos (AUC y Cmax) es mayor que en adultos jóvenes
- Iniciar con 18,2 mg una vez al día; máximo 36,3 mg/día después de 7 días [2,7]
Nombres comerciales
- EE. UU.: Exxua, Exxua Titration Pack [7]
- Canadá: No aprobado actualmente
- Otros países/regiones: No aprobado actualmente a abril de 2026
Referencias
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