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La depresión geriátrica requiere enfoques específicos
Quienes atienden a pacientes mayores en su práctica clínica saben lo difícil que puede resultar tratar eficazmente sus síntomas depresivos. Así como los psiquiatras infantiles nos recuerdan que los niños no son simplemente adultos en miniatura, también debemos tener presente que los pacientes geriátricos pueden diferir de sus contrapartes adultos más jóvenes en aspectos importantes: cuestiones farmacodinámicas, tolerancia a los efectos adversos e incluso la fisiopatología y la naturaleza de sus síntomas depresivos.
La resistencia al tratamiento es un problema mayor en los adultos mayores con depresión. No podemos asumir sin más que los mismos algoritmos aplicables a adultos jóvenes sean válidos para los adultos mayores. En este contexto se enmarca el estudio que analizamos en profundidad hoy.
Diseño del ensayo OPTIMUM
El ensayo se denomina OPTIMUM, siglas en inglés de Optimizing Outcomes of Treatment-Resistant Depression in Older Adults (Optimización de los resultados de la depresión resistente al tratamiento en adultos mayores). En cierta medida, es comparable al estudio STAR*D, pero aplicado a pacientes de mayor edad.
Hoy adoptamos un enfoque algo distinto al habitual. Normalmente analizamos los estudios en el momento de su publicación, pero el estudio del New England Journal of Medicine de 2023 que revisamos hoy es suficientemente relevante como para asegurarnos de que recibiera la atención que merece, aunque tenga ya un par de años.
Se trata de un ensayo abierto en dos pasos que incluyó a pacientes mayores con depresión resistente al tratamiento, y que examina estrategias de potenciación o cambio del tratamiento antidepresivo.
El diseño abierto implicó que tanto los pacientes como los clínicos sabían qué medicamentos se estaban administrando, lo que podría influir en los resultados. Los sujetos que sabían que recibían dos fármacos podrían haber percibido que su depresión estaba siendo mejor abordada que quienes recibían uno solo. Sin embargo, el estudio STAR*D también fue abierto, y este tipo de ensayos refleja mejor la práctica clínica real, en la que los pacientes conocen sus tratamientos.
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Características de la muestra y criterios de inclusión
Todos los pacientes del estudio eran resistentes al tratamiento, lo que significa que habían fracasado con al menos dos antidepresivos a dosis y duración adecuadas. El número medio de ensayos antidepresivos previos fue de aproximadamente 2,3. La edad media de los pacientes en el paso 1 fue de 69 años, por lo que se trataba de adultos mayores relativamente jóvenes dentro de este grupo etario.
La mayoría de las enfermedades graves fueron criterios de exclusión. Dos tercios de los pacientes eran mujeres. El 84 % eran de raza blanca.
Paso 1: tres brazos de tratamiento
En el primer paso, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de tres brazos:
- Potenciación del antidepresivo en curso con aripiprazol
- Potenciación con bupropión
- Cambio a bupropión en monoterapia
Bupropión es una elección interesante, dado que el estudio STAR*D demostró que la potenciación con bupropión o el cambio a este fármaco era tan eficaz o más que otras estrategias.
Paso 2: litio o nortriptilina
Los pacientes que no alcanzaron remisión ni percibieron beneficio en el paso 1, o que no eran elegibles para dicho paso —habitualmente porque ya habían recibido previamente aripiprazol o bupropión—, fueron asignados aleatoriamente en el paso 2 a:
- Potenciación con litio
- Cambio a nortriptilina
Los autores señalan que las opciones de cada paso se basaron en las recomendaciones obtenidas mediante encuestas a clínicos que tratan específicamente a adultos mayores con depresión resistente al tratamiento.
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Bienestar psicológico como variable de resultado primaria
Las variables de resultado del estudio incluyeron el bienestar psicológico, la remisión depresiva y una variedad de eventos adversos. El bienestar psicológico es una variable primaria de resultado inusual para un estudio de depresión. Los autores señalan que fue elegida como tal a propuesta de los pacientes implicados en el diseño del ensayo, quienes la identificaron como la medida de mayor relevancia para ellos.
La participación de los pacientes es cada vez más fundamental en el diseño de estudios de investigación. Las subvenciones del Patient-Centered Outcome Research Institute (PCORI) —como la que financió este estudio— constituyen un ejemplo de oportunidades de investigación centradas en preguntas surgidas de los propios pacientes. Son cada vez más demandadas por los investigadores, especialmente en el contexto actual de evolución del panorama de la financiación federal en investigación.
Cabe imaginar que los pacientes señalen que las variables de resultado habitualmente empleadas en los estudios de depresión —ya sea la remisión evidenciada mediante una puntuación baja en una escala depresiva estandarizada, o la respuesta, definida como una reducción del 50 % o más en dichas escalas— pueden no ser tan relevantes para el individuo como su calidad de vida percibida. La escala utilizada para medir el bienestar psicológico en este estudio incluye elementos como la satisfacción, la felicidad, el compromiso cognitivo, el sentido y el propósito vital.
La potenciación con aripiprazol superó al cambio de fármaco
En el paso 1, la potenciación con aripiprazol mejoró las puntuaciones de bienestar en mayor medida que el cambio a bupropión. Es importante destacar que la potenciación con bupropión no se diferenció estadísticamente ni de la potenciación con aripiprazol ni del cambio a bupropión cuando los autores aplicaron su valor p preestablecido de 0,25.
En otras palabras, este estudio no permite afirmar que la potenciación con aripiprazol fuera superior a la potenciación con bupropión en cuanto a la variable de resultado primaria, ni que la potenciación con bupropión fuera superior al cambio a bupropión. Lo que sí se puede afirmar es que la potenciación con aripiprazol fue superior al cambio a bupropión.
Por otro lado, la remisión se produjo en aproximadamente el 28 % de ambos grupos de potenciación, frente a solo el 19 % en el grupo de cambio a bupropión.
En el paso 2, los resultados fueron similares entre la potenciación con litio y el cambio a nortriptilina. La remisión se registró en el 19 % del primer grupo y en el 22 % del segundo.
Las caídas fueron frecuentes en todos los brazos
En cuanto a los efectos adversos, en el paso 1 la potenciación con bupropión se asoció con las tasas más elevadas de caídas. Para subrayar la elevada frecuencia de caídas en adultos mayores con depresión, cabe señalar que incluso el brazo con menor tasa de caídas —la potenciación con aripiprazol— registró una tasa de un episodio por cada tres pacientes durante 10 semanas.
Casi el 40 % de los pacientes del estudio había sufrido una caída en los seis meses previos al inicio del estudio. Es una cifra muy elevada. Algunos han señalado que las dosis de bupropión empleadas —hasta 450 mg— fueron relativamente altas y tituladas con cierta rapidez para pacientes de esta edad, lo que podría haber contribuido al aumento en las tasas de caídas.
Las tasas de eventos adversos graves fueron similares en los tres grupos del paso 1. En el paso 2, las tasas de caídas y de eventos adversos graves fueron comparables entre ambos grupos.
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Los autores se decantaron por la potenciación con aripiprazol
A pesar de que la potenciación con aripiprazol no se diferenció estadísticamente de la potenciación con bupropión en cuanto a las puntuaciones de bienestar, los autores concluyeron que la potenciación con aripiprazol podría representar una estrategia global superior en adultos mayores, en comparación tanto con la potenciación con bupropión como con el cambio a este fármaco. Esta conclusión se sustentó en los resultados de eficacia y en el perfil de eventos adversos.
Desafíos: tasas bajas de remisión y problemas de adherencia
Es importante señalar que todas las intervenciones evaluadas presentaron tasas de remisión relativamente bajas. Menos de un tercio de los pacientes en cualquiera de los brazos alcanzó la remisión durante las 10 semanas del estudio. La adherencia también constituyó un problema significativo:
- En el paso 1, el 70 % de los pacientes fue adherente a los regímenes de potenciación, mientras que solo el 40 % lo fue a la monoterapia con bupropión.
- En el paso 2, solo el 50 % de los pacientes fue adherente a cualquiera de los brazos de tratamiento.
- En general, menos del 10 % de los pacientes que cambiaron a bupropión o recibieron potenciación con litio alcanzaron la dosis objetivo y la remisión.
Llama la atención que más pacientes fueran adherentes a los regímenes de potenciación en el paso 1 que a la monoterapia, lo cual es contrario a lo que cabría esperar. La potenciación ha demostrado en varios ensayos previos ser más eficaz que el cambio de fármaco, pero existe preocupación entre los expertos de que pueda conllevar más efectos adversos e interacciones farmacológicas, lo que podría reducir la adherencia.
Cabe especular que la mejor adherencia observada en los brazos de potenciación podría reflejar un sesgo propio de los ensayos abiertos: los pacientes, conscientes de la posibilidad de recibir potenciación, podrían haber asumido que esa estrategia era superior, generando menor confianza en la monoterapia y, por ende, menor adherencia a esta.
La polifarmacia no incrementó las caídas
Es destacable que la potenciación produjera en realidad menos caídas que la monoterapia, aunque todos los grupos presentaron tasas elevadas. Esto contradice la creencia habitual de que la polifarmacia conduciría a un mayor número de caídas.
Me recuerda a un estudio analizado el año pasado que mostró que las prescripciones de hipnosedantes se asociaban, de hecho, con un menor riesgo de caídas inmediatamente después de su inicio. La hipótesis era que tratar el insomnio reduce las caídas. Quizás este estudio esté evidenciando algo similar: que tratar la depresión —y con ello, probablemente mejorar el sueño— también reduce el riesgo de caídas.
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Sin diferencias claras en los eventos adversos
El hecho de que los eventos adversos graves no difirieran entre los brazos también aporta datos más tranquilizadores sobre el uso de antipsicóticos como aripiprazol en adultos mayores. En ocasiones existe preocupación por las tasas de acatisia con aripiprazol. No parece que esto haya sido un problema relevante en este estudio, ya que los sentimientos de tensión o malestar interno fueron similares entre los grupos.
Algunas cartas publicadas a raíz de este artículo también señalan el riesgo de discinesia tardía con aripiprazol, aunque menor que con otros antipsicóticos. La duración del estudio probablemente no es suficiente para detectar este efecto adverso en particular.
Litio y tricíclicos en adultos mayores
Aunque el litio no rindió aquí tan bien como podría esperarse en términos de eficacia y adherencia, este estudio sirve de recordatorio para no rehuir su uso en adultos mayores por motivos de seguridad, algo que observo con frecuencia entre los médicos en formación. No existe una diferencia clara en las tasas de eventos adversos graves en el grupo de litio respecto a los demás grupos.
Y a pesar de todas las reservas sobre el uso de tricíclicos en adultos mayores por sus efectos anticolinérgicos y de bloqueo alfa, este grupo presentó numéricamente una tasa de caídas inferior a la de los grupos de potenciación con litio o bupropión. Un matiz importante es que el estudio incluyó menos pacientes de los originalmente previstos, lo que podría haber resultado en una potencia estadística insuficiente para detectar diferencias significativas en los eventos adversos, por lo que debemos ser cautelosos al extraer conclusiones en este aspecto.
Implicaciones para la práctica clínica
En definitiva, ¿cómo influirá este estudio en mi práctica clínica? Creo que me llevará a considerar con mayor frecuencia la potenciación con aripiprazol en adultos mayores, una estrategia que habitualmente reservaba más para pacientes jóvenes. Este estudio no permite determinar si el mismo beneficio se extendería a la potenciación con otros antipsicóticos; en general, parece existir algo particular en aripiprazol a este respecto.
También podría hacerme menos proclive a ensayar bupropión en monoterapia en adultos mayores, especialmente en aquellos que ya han fracasado con otros dos tratamientos previos. No era algo que hiciera con frecuencia antes de leer este estudio, pero los datos apuntan claramente a su inferioridad en este contexto, lo que diferencia estos hallazgos de los del STAR*D en adultos más jóvenes.
Una consideración importante al valorar las conclusiones sobre potenciación frente a cambio de fármaco: como señaló una carta publicada al respecto, la menor eficacia del cambio podría también indicar que los antidepresivos iniciales estaban resultando más efectivos de lo reconocido, y que la falta de eficacia de la estrategia de cambio estaría más relacionada con la discontinuación de esos agentes iniciales.
Por último, me resulta llamativo que la mirtazapina no estuviera incluida en este estudio, ni como monoterapia ni como potenciación, dado que parece ser la estrategia de elección actual para los pacientes mayores y es, con diferencia, el recurso más frecuente que observamos en los médicos de atención primaria. Sería muy interesante ver cómo se compara esa estrategia con la potenciación con aripiprazol o bupropión, tanto en términos de eficacia como de efectos adversos. Esperemos que sea un estudio futuro que podamos analizar en Quick Takes.
