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En este Quick Take analizaremos el ensayo clínico denominado EMERGENT-5. Este ensayo es uno de los estudios a largo plazo del nuevo antipsicótico no dopaminérgico xanomeline más trospium, conocido en Estados Unidos como KarXT o, por su nombre comercial, Cobenfy. Si ejerce en Estados Unidos, es posible que ya lo haya utilizado en la práctica clínica.
Consideré oportuno alertarle sobre esta publicación porque le ayudará a ganar confianza en este fármaco, integrando su propia experiencia clínica con la evidencia disponible en la literatura. Uno de los problemas a los que nos enfrentamos con frecuencia es que, si bien los datos de eficacia y seguridad a corto plazo son suficientes para la aprobación regulatoria por parte de la FDA, como clínicos necesitamos conocer el comportamiento del fármaco a largo plazo. Dicho de otro modo: ¿se mantiene la eficacia observada a corto plazo, y la tolerabilidad se conserva cuando se administra el medicamento no solo durante unas semanas, sino potencialmente durante muchos años?
La nomenclatura de los ensayos clínicos
Antes de entrar en los datos, quisiera hacer una breve digresión sobre la nomenclatura de los ensayos clínicos, una práctica que se inició en la década de 1980 —siendo MRFIT probablemente uno de los primeros ejemplos ampliamente reconocidos—. Algunos nombres son más afortunados que otros. MRFIT, el Multiple Risk Factor Intervention Trial, es un buen ejemplo porque el acrónimo permite intuir el objetivo del ensayo: reducir el riesgo cardíaco mediante la intervención sobre múltiples factores de riesgo cardiovascular.
En cambio, muchos nombres actuales de ensayos son forzados —palabras comunes del inglés que ya no permiten deducir el objeto del estudio ni siquiera la especialidad a la que pertenece—. No podría saberse que el ensayo SOLARIS es un estudio de olanzapina inyectable subcutánea de larga duración sin conocer previamente el significado del acrónimo. Y para añadir más confusión, muchos nombres actuales no son siquiera acrónimos, sino simplemente palabras.
Dicho esto, asignar nombres a los programas de desarrollo farmacológico cumple una función práctica: facilita la comunicación, la gestión de datos y —algo importante para nosotros como lectores— ofrece una referencia aproximada de la cronología y la estructura de los distintos ensayos realizados por una compañía. Los números más bajos corresponden generalmente a fases más tempranas del desarrollo, mientras que los más altos reflejan estudios posteriores a largo plazo. En el programa EMERGENT, la compañía etiquetó sus cinco ensayos principales como EMERGENT-1 a EMERGENT-5:
- EMERGENT-1: Ensayo de fase 2 de prueba de concepto
- EMERGENT-2 y EMERGENT-3: Ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo de fase aguda (fase 3) utilizados para la aprobación por la FDA
- EMERGENT-4: Extensión abierta a largo plazo de EMERGENT-1, 2 y 3
- EMERGENT-5: Ensayo independiente a largo plazo que incluyó pacientes nuevos que nunca habían recibido Cobenfy
Cabe señalar que EMERGENT no es, en rigor, un acrónimo: es simplemente un nombre. Ha sido una digresión extensa sobre nomenclatura, pero espero que ayude a contextualizar los datos que presentaremos a continuación.
Diseño y población de EMERGENT-5
EMERGENT-5 fue diseñado para obtener datos de eficacia y tolerabilidad a largo plazo con Cobenfy. A diferencia de EMERGENT-4, en el que los pacientes procedían de los ensayos de registro a corto plazo, EMERGENT-5 reclutó pacientes de novo —los participantes no tenían que haber formado parte de ningún ensayo EMERGENT previo—. Este diseño amplió la base de datos de seguridad, generando una población más diversa y con mayor flexibilidad en los criterios de inclusión.
El criterio de valoración principal fue un endpoint de seguridad: concretamente, la incidencia de acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (AAET). En la práctica, EMERGENT-5 fue un ensayo abierto de carácter ambulatorio en el que todos los participantes fueron cambiados de su antipsicótico previo —distinto de Cobenfy— a Cobenfy, con seguimiento longitudinal posterior.
El ensayo incluyó 566 pacientes, de los cuales aproximadamente el 50 % completó el año completo de seguimiento —una tasa de abandono no atípica para este tipo de estudios a largo plazo—. La población fue representativa de los estudios en esquizofrenia: edad media de 47 años, predominio masculino (aproximadamente dos tercios), y la mayoría con sobrepeso u obesidad (IMC medio de casi 30).
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Principales resultados
El perfil de seguridad de Cobenfy en EMERGENT-5 fue en general similar al observado en los ensayos a corto plazo. De forma destacada, no se identificaron nuevas señales de seguridad, lo que resulta muy tranquilizador. A continuación se resumen los resultados clave en cinco áreas:
- Seguridad global: Sin nuevas señales de seguridad; perfil coherente con los ensayos de registro a corto plazo. Los AAET más frecuentes fueron náuseas (23 %), vómitos (20 %) y estreñimiento (18 %).
- Discontinuación: La tasa de abandono por acontecimientos adversos fue de casi el 18 %, aunque la tasa de abandono global fue de aproximadamente el 50 %. La mayoría de los efectos adversos fueron de intensidad leve a moderada y tendieron a disminuir con el tiempo. Sin embargo, el 5,8 % de los participantes experimentó AAET graves, una cifra que probablemente no debe subestimarse.
- Perfil metabólico: Los efectos adversos metabólicos fueron escasos, con cambios mínimos en el peso, los lípidos y la glucosa. Los niveles de prolactina no mostraron variaciones apreciables, y no hubo indicios de que Cobenfy induzca síntomas extrapiramidales.
- Presión arterial: El 10,4 % de los participantes presentó hipertensión arterial como acontecimiento adverso emergente del tratamiento, un hallazgo relevante al que volveré más adelante.
- Eficacia: Las reducciones sintomáticas alcanzadas en los ensayos agudos se mantuvieron a largo plazo, con mejoras sostenidas en muchos participantes.
El perfil metabólico de Cobenfy es tranquilizador
Los hallazgos metabólicos merecen especial atención. Cobenfy parece ser un antipsicótico de bajo riesgo metabólico, al menos en comparación con muchas de las alternativas disponibles. No produjo un aumento de peso significativo en esta población de pacientes, en su mayoría crónicos —aunque tampoco ocasionó una pérdida de peso relevante en la mayoría de los participantes—.
Para los pacientes que llevan años con antipsicóticos de alto riesgo metabólico, esa estabilidad es clínicamente significativa. La ausencia de elevación de prolactina y de síntomas extrapiramidales distingue adicionalmente a este fármaco de los agentes bloqueadores dopaminérgicos.
La monitorización de la presión arterial es necesaria
El hallazgo de que el 10,4 % de los pacientes presentó hipertensión arterial como acontecimiento adverso emergente del tratamiento tiene relevancia clínica. Probablemente debemos comenzar a plantearnos de forma sistemática la monitorización de la presión arterial con este fármaco y la manera de integrarla en nuestro flujo de trabajo clínico habitual. La monitorización tensional es, de hecho, una buena práctica recomendada en muchas guías clínicas sobre esquizofrenia, por lo que es posible que ya la esté realizando —pero si no es así, EMERGENT-5 nos proporciona una razón concreta para comenzar a hacerlo.
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La eficacia a largo plazo se mantiene
Las reducciones sintomáticas obtenidas durante los ensayos agudos a corto plazo se sostuvieron a lo largo de EMERGENT-5, con mejoras mantenidas en muchos participantes durante el año de seguimiento. Este es un hallazgo fundamental: Cobenfy no perdió eficacia con el uso prolongado. Esa durabilidad tiene importancia clínica, puesto que un fármaco eficaz durante seis semanas pero con pérdida de efecto a lo largo de los meses no resulta verdaderamente útil en una patología crónica como la esquizofrenia.
Conclusión clínica
El mensaje global de EMERGENT-5 es claro: no hubo sorpresas. El fármaco mantuvo su eficacia, y el perfil de efectos adversos confirmó lo ya conocido a partir de los ensayos a corto plazo. Esto debería ser muy tranquilizador para usted como clínico. EMERGENT-5, junto con el también recientemente publicado EMERGENT-4, proporciona ahora una base sólida para sus conversaciones de consentimiento informado cuando considere cambiar a un paciente a Cobenfy o iniciar el tratamiento por primera vez.
Manejo de los efectos adversos gastrointestinales de Cobenfy
Todavía estamos aprendiendo a manejar de forma óptima los efectos adversos gastrointestinales tan característicos de Cobenfy —especialmente las náuseas y los vómitos— para favorecer la adherencia al tratamiento. ¿Con qué rapidez debemos titular la dosis? ¿Cuándo está indicado el uso de un antiemético y cuál elegir? Estas son preguntas clínicas abiertas sobre las que seguimos trabajando activamente.
Cabe destacar que el perfil de efectos adversos de Cobenfy es una combinación de efectos procolinérgicos (náuseas y vómitos derivados de la xanomeline) y efectos anticolinérgicos (estreñimiento y sequedad de boca debidos al trospium), una combinación que no encontramos en ningún otro antipsicótico. El manejo de este fármaco requiere un proceso de aprendizaje específico por nuestra parte. Es alentador que Cobenfy parezca tener un perfil metabólico de bajo riesgo, pero debemos incorporar la monitorización de la presión arterial a nuestro protocolo estándar de seguimiento de seguridad si aún no lo hemos hecho.
