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SSRI y anticoagulantes: incremento del riesgo hemorrágico
Entre los efectos adversos graves de los SSRI se encuentra el aumento del riesgo de hemorragia mayor, incluidas la hemorragia gastrointestinal y la hemorragia intracraneal. Cuando los SSRI se utilizan en monoterapia y en ausencia de otros factores de riesgo, el riesgo absoluto es relativamente bajo.
Pero ¿qué ocurre cuando el paciente también está tomando un anticoagulante oral —como warfarina o uno de los anticoagulantes orales directos (ACOD) más recientes, como apixabán o rivaroxabán? Un nuevo metaanálisis ha consolidado los datos disponibles para responder precisamente a esta pregunta: ¿en qué medida aumenta el riesgo al combinar SSRI con anticoagulantes?
El metaanálisis revela un riesgo significativo
Los autores realizaron una búsqueda de ensayos clínicos y estudios observacionales que evaluaran el riesgo de hemorragia mayor con el uso concomitante de SSRI y anticoagulantes orales. Definieron hemorragia mayor como:
- Hemorragia que requiriera hospitalización
- Hemorragia que requiriera transfusión
- Descenso de la hemoglobina de al menos 2 g/dL
Aunque no se identificaron ensayos aleatorizados, los investigadores localizaron 14 estudios observacionales:
- 7 estudios de cohortes
- 7 estudios de casos y controles anidados
Tras excluir 6 estudios con medidas de resultado no combinables, se incorporaron 8 estudios al metaanálisis, con un total de 98.000 pacientes.
El estudio reportó una hazard ratio incrementada de 1,35 para hemorragia mayor con la adición de un SSRI al tratamiento anticoagulante oral. Este riesgo elevado fue estadísticamente significativo, con un intervalo de confianza de 1,14 a 1,58.
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El riesgo hemorrágico basal en perspectiva
Para contextualizar estos hallazgos, cabe considerar el riesgo basal de los pacientes en tratamiento con warfarina en monoterapia:
- Incidencia anual de hemorragia mayor: 2-5 %
- Incidencia anual de hemorragia fatal: 0,5-1 %
Diversos factores contribuyen a esta variabilidad, entre ellos:
- Edad avanzada
- Sexo femenino
- Control anticoagulante deficiente
- Antecedentes de hemorragia
- Hepatopatía o nefropatía
- Medicación concomitante
Los anticoagulantes orales directos muestran un riesgo más elevado
La warfarina ha sido ampliamente sustituida por los anticoagulantes orales directos en las indicaciones más frecuentes, incluyendo la fibrilación auricular no valvular y el tromboembolismo venoso, ofreciendo una eficacia similar o superior sin necesidad de monitorización rutinaria de la coagulación. Estos fármacos actúan de forma directa: apixabán, edoxabán y rivaroxabán inhiben directamente el factor de coagulación Xa, mientras que dabigatrán inhibe directamente la trombina. El riesgo de hemorragia mayor es significativamente inferior con apixabán, edoxabán y dabigatrán a dosis bajas en comparación con warfarina, sin diferencias significativas con dabigatrán a dosis altas o rivaroxabán.
Dado que los ACOD se han convertido en la opción preferida para las indicaciones más comunes, los autores realizaron un análisis secundario específico para determinar el riesgo de hemorragia mayor en sujetos que tomaban SSRI de forma concomitante con ACOD. A partir de 4 estudios, la hazard ratio combinada de hemorragia mayor se incrementó a 1,47, con un intervalo de confianza ligeramente más amplio pero igualmente significativo: 1,03 a 2,10.
Limitaciones del estudio: la edad y el sexo influyen marcadamente en el riesgo
Los autores señalan que una de las limitaciones de los estudios incluidos en su metaanálisis es que la mayoría no estratificó por edad. En el único estudio que lo hizo, se reportaron los siguientes hallazgos:
- Pacientes de 75 años o más: riesgo significativamente elevado (HR 1,95)
- Pacientes menores de 75 años: sin incremento significativo del riesgo
- Mujeres: riesgo significativamente elevado (HR 2,06)
- Varones: incremento no significativo (HR 1,45)
Asimismo, dado que los 8 estudios incluidos fueron observacionales, existe un riesgo de sesgo por confusión residual. Los autores intentaron abordar este riesgo evaluando en cada estudio la adecuación de los controles y otras posibles fuentes de sesgo. Se excluyeron cuatro estudios con riesgo grave de sesgo y se realizó un análisis secundario cuyos resultados fueron consistentes con el análisis primario.
Resulta muy difícil anticipar todos los posibles factores de confusión en un estudio observacional, ya que podría existir algún factor clínico no previsto que incremente el riesgo de hemorragia mayor en pacientes con indicación de antidepresivo.
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Mecanismo del incremento del riesgo hemorrágico
Para mí, la evidencia más convincente para abordar la preocupación por un sesgo de indicación es el estudio que estratificó según el tipo de antidepresivo. En él se observó que el riesgo de hemorragia mayor solo se incrementaba de forma significativa cuando se añadían SSRI a la medicación anticoagulante oral, pero no cuando se utilizaban antidepresivos tricíclicos, con los que el riesgo se reducía nominalmente. Aunque podría existir aún confusión en los factores clínicos que intervienen en la decisión de prescribir un antidepresivo tricíclico o un SSRI, es posible que la diferencia en el riesgo hemorrágico se deba a una diferencia en el mecanismo de acción.
Dado que los SSRI inhiben específicamente la recaptación de serotonina, reducen el contenido de serotonina en las plaquetas circulantes entre un 80 % y un 90 %. Este déficit se manifiesta durante la activación plaquetaria con una menor liberación de serotonina, una menor agregación plaquetaria y un tiempo de hemorragia prolongado. Los fármacos antiagregantes plaquetarios constituyen un factor de riesgo conocido de hemorragia mayor en pacientes bajo tratamiento anticoagulante. Dado que el riesgo de hemorragia grave es el principal efecto adverso a considerar en la prescripción de anticoagulantes, un incremento adicional del 35-47 % con la adición de un SSRI es motivo de preocupación clínica.
Implicaciones clínicas y recomendaciones
¿Qué hacemos con esta información? Los autores no proponen suspender la prescripción de antidepresivos en pacientes anticoagulados. Sin embargo, es necesario actuar con cautela —especialmente en pacientes con otros factores de riesgo hemorrágico—:
- Edad avanzada
- Hepatopatía o nefropatía
- Antecedentes de hemorragia mayor
En estos casos, conviene considerar antidepresivos con menor afinidad por el transportador de serotonina. Manteniéndonos actualizados y ponderando cuidadosamente los riesgos y beneficios, podemos ofrecer la mejor atención posible a los pacientes que requieren simultáneamente tratamiento antidepresivo y anticoagulación.
