04. Disulfiram en el trastorno por consumo de alcohol: mecanismos, eficacia y consideraciones de seguridad hepática

Ahora, hablemos sobre el papel del disulfiram en el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol. Muchos conocen este agente como Antabuse.

Antabuse o disulfiram fue descubierto en 1920 y aprobado por la FDA en 1951. Se utiliza en pacientes seleccionados con trastorno por consumo de alcohol que podrían beneficiarse de lo que llamamos sobriedad forzada, para que el tratamiento de apoyo y psicoterapéutico pueda aplicarse con mayor eficacia. Desalienta el consumo de alcohol al provocar que el paciente se enferme físicamente cuando consume alcohol, y esa enfermedad puede ser bastante grave.

La dosis inicial es de 250 mg al día. Algunas personas se mantienen en esta dosis, pero si los pacientes se exponen al alcohol y no presentan reacción, pueden aumentar fácilmente a 500 mg al día. A veces, es necesario llegar hasta 1000 mg al día. Recuerden, debido a que la reacción disulfiram-alcohol es severa, deben tomarlo al menos 12 horas después del último consumo de alcohol.

La reacción disulfiram-alcohol puede desencadenarse cuando se consume alcohol entre una y dos semanas después de la última dosis de disulfiram. Es un inhibidor irreversible de la enzima acetaldehído deshidrogenasa, por lo que el cuerpo tiene que reconstruir esa enzima. Sin embargo, generalmente en una semana, una persona podría consumir alcohol nuevamente sin presentar reacción.

Si hay una reacción, esta puede ser inmediata, pero generalmente ocurre entre 10 y 30 minutos después de consumir alcohol. Los síntomas pueden desencadenarse por la exposición a todo tipo de productos: enjuague bucal con alcohol, vino de cocina que no se ha evaporado completamente, desinfectantes de manos con alcohol. En el pasado, existía Aqua Velva, una loción para después del afeitado que contenía alcohol.

Los efectos adversos, incluso en ausencia de la reacción disulfiram-alcohol, incluyen sabor metálico en la boca, hepatotoxicidad, neuritis óptica y neuropatía periférica.

Normalmente, el alcohol es metabolizado primero en el revestimiento gástrico y el hígado a acetaldehído por la alcohol deshidrogenasa. El acetaldehído es un intermediario de vida muy corta porque la acetaldehído deshidrogenasa lo descompone rápidamente en acetato y agua. Por lo tanto, no está presente en concentraciones muy altas, porque si lo estuviera, causaría malestar.

En las mitocondrias, esas pequeñas centrales energéticas de la célula, se encuentra la acetaldehído deshidrogenasa, principalmente la acetaldehído deshidrogenasa 2. Esta es la enzima principal que elimina el acetaldehído. Si tienen una predisposición genética a una acetaldehído deshidrogenasa lenta, conocida como ALDH2*2, o la bloquean con disulfiram, el acetaldehído se acumula y se enferman gravemente.

Sienten pulsaciones en la cabeza y el cuello. Pueden perder el conocimiento. La presión arterial baja, lo cual es una de las razones principales por las que puede ser tan peligroso, ya que pueden sufrir un accidente cerebrovascular durante la reacción. Se sienten muy incómodos. Vomitan. Presentan enrojecimiento, que es un signo clave. Sudoración, sed, debilidad, palpitaciones. Es como su primera cita. Hiperventilación.

Depresión respiratoria, colapso cardiovascular, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, convulsiones, muerte. Esto no es algo con lo que se deba jugar y deben advertir a sus pacientes sobre ello.

Por lo tanto, no lo uso especialmente en dos grupos de pacientes: aquellos que han mostrado incumplimiento con los medicamentos y especialmente recaídas muy impulsivas en la bebida, y aquellos que tienen deterioro cognitivo porque realmente no pueden entender las consecuencias de lo que sucedería si beben.

Si observamos un metaanálisis de McPheeters, pueden ver que el disulfiram tiene eficacia para la abstinencia y, lo que es importante, los estudios abiertos muestran una eficacia mucho mayor. ¿Por qué sería esto? Es porque la persona sabe que está tomando un medicamento que puede enfermarla, y creo que un factor poderoso, no solo un efecto placebo sino un efecto real, es la creencia de que un medicamento funcionará. Además, demuestra que aquellos comprometidos con la abstinencia y que pueden tener administración supervisada, es decir, un ser querido o pareja que está instruido para llamar si la persona no toma su medicamento, se benefician. Esto se llama terapia de red y puede realmente ayudar a la eficacia del disulfiram.

Si observan el metaanálisis, el disulfiram comparado con el control tuvo una razón de posibilidades, aquí lo llamaron G de 0.77 comparado con naltrexona, 0.76 comparado con acamprosato, 0.43 comparado con placebo. Así que cuando pueden asegurar el cumplimiento, este es un agente muy efectivo.

A menudo se usa en aquellos que enfrentan consecuencias graves si reanudan el consumo de alcohol, tal vez en programas para profesionales afectados. Puede ser alguien bajo riesgo de divorcio o pérdida de empleo si vuelve a beber, o alguien que ahora cree firmemente que morirá si vuelve a beber.

Hablemos sobre la enfermedad hepática porque esto es bastante importante con el disulfiram. Las Directrices del Colegio Americano de Gastroenterología dicen, y cito: “El disulfiram no debe usarse en el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol a lo largo de cualquier espectro de enfermedad hepática alcohólica”. Indican que esta es una recomendación condicional con un nivel muy bajo de evidencia.

Esto sugeriría que si tienen alguna evidencia de enfermedad hepática alcohólica, no deben usar disulfiram. ¿Qué sucede si, de hecho, todo lo demás ha fallado – naltrexona, acamprosato, otros agentes junto con sus tratamientos conductuales – pero han visto alguna evidencia de que el disulfiram ha funcionado en el pasado, o es la primera vez que lo están probando pero el paciente no puede recibir un trasplante de hígado a menos que demuestre seis meses de abstinencia? Bueno, con un monitoreo muy cuidadoso, podrían considerar usar este agente.

No obstante, tengan en cuenta que las directrices del Colegio Americano de Gastroenterología dicen que no lo usen. El mecanismo de hepatotoxicidad es muy probablemente una hipersensibilidad idiosincrásica. Entonces verían eosinofilia, erupción cutánea y fiebre. Y la hepatotoxicidad puede variar desde transaminitis asintomática hasta lesión hepática sintomática con ictericia, insuficiencia hepática aguda o muerte. Así que no es algo con lo que se deba jugar.

La hepatitis con terapia de disulfiram puede desarrollarse incluso después de meses de tratamiento, así que no bajen la guardia en aquellos que lo están tomando. La hepatitis inducida por disulfiram puede ser más común en aquellos con enfermedad hepática alcohólica preexistente o si continúan una vez que aparece la ictericia. Esto es parte de lo que respalda las recomendaciones del Colegio Americano de Gastroenterología.

Sin enfermedad hepática alcohólica preexistente, el disulfiram no mostró progresión a enfermedad hepática alcohólica, según un estudio de Vanjak. Y en aquellos con cirrosis, mostró una tendencia a aumentar el riesgo de descompensación. Esto podría indicar que pueden tener enfermedad hepática alcohólica y probablemente seguir usándolo, pero una vez que pasan a una cirrosis documentada, deben ser más cuidadosos. No hay sensibilidad cruzada a la lesión hepática entre el disulfiram y los otros agentes MAUD.

¿Qué ajustes hacen en presencia de enfermedad hepática con disulfiram? Cualquier aparición de signos o síntomas de lesión hepática debe llevar a la interrupción inmediata. Así que suponiendo que no están en una dosis subterapéutica y la persona no está bebiendo y eso resulta en un empeoramiento de las pruebas de función hepática, deberían suspenderlo si ven que esos valores aumentan.

Aconsejen al paciente que les notifique inmediatamente a ustedes o a un servicio de urgencias si hay signos de hepatitis. Estos pueden ser síntomas bastante vagos como fatiga y debilidad, que son un poco difíciles de seguir. Pero ictericia, orina oscura, vómitos, definitivamente son señales de alerta. Si se detiene temprano, se espera una recuperación completa de los cambios hepáticos en cuatro a seis semanas. Volver a intentarlo conduce a una rápida reaparición y no deberían hacerlo.

Se sugieren pruebas de función hepática basales y de seguimiento, que deberían realizarse dentro de las dos semanas, para detectar disfunción hepática resultante del inicio del disulfiram. Y para el mantenimiento, consideren pruebas mensuales basadas en su evaluación de la anomalía hepática. Es decir, inicialmente si vieron un ligero aumento en la transaminitis y no lo suspendieron, entonces haría pruebas mensuales a partir de entonces. Si de hecho el hígado de la persona parece estar funcionando normalmente, es posible que no hagan pruebas mensuales, aunque en mi caso probablemente lo haría.

Puntos clave aquí para el disulfiram. Espero no haberlos asustado para que no lo consideren, porque puede ser un agente muy efectivo. El disulfiram es el más antiguo de los MAUD aprobados por la FDA. Inhibe la aldehído deshidrogenasa mitocondrial para que el acetaldehído intermedio se acumule y produzca la reacción alcohol-disulfiram.

El disulfiram debe usarse en pacientes seleccionados con trastorno por consumo de alcohol que pueden beneficiarse de la sobriedad forzada para que las intervenciones de apoyo y psicoterapéuticas puedan utilizarse con mayor eficacia. Y finalmente, el disulfiram no debe usarse en aquellos con enfermedad hepática alcohólica a menos que todos los otros tratamientos hayan fallado y el consumo de alcohol nuevamente sería catastrófico.