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Deficiencia de Litio y el Inicio de la Enfermedad de Alzheimer
De todos los estudios que hemos analizado, este podría ser el de mayor impacto. Vale la pena prestarle atención. Tiene el potencial de transformar nuestra concepción de la prevención en la enfermedad de Alzheimer.
Hace algo más de un año, comentamos la aprobación por parte de la FDA del donanemab, un anticuerpo monoclonal intravenoso para el tratamiento del Alzheimer que, junto con otros fármacos similares, representó un avance significativo en el campo. Estos tratamientos enlentecen el deterioro cognitivo de forma más significativa que los medicamentos orales disponibles hasta entonces. Un año después, lecanemab y donanemab se han consolidado como tratamientos de referencia para la enfermedad de Alzheimer, administrados mediante infusiones semanales o mensuales en numerosos centros médicos de primer nivel.
Sin duda, estas son muy buenas noticias para los pacientes y sus familias. Sin embargo, aún no contamos con un fármaco capaz de revertir el deterioro cognitivo o, mejor aún, de prevenirlo en pacientes con factores de riesgo. Ese seguiría siendo el gran objetivo pendiente en el tratamiento del Alzheimer.
Todavía no hemos llegado a ese punto, pero un nuevo estudio plantea la pregunta de si ese objetivo ha estado ante nuestros ojos todo este tiempo. Una metáfora especialmente adecuada para la enfermedad de Alzheimer, donde la anosmia suele preceder al deterioro cognitivo por meses o incluso años. Un nuevo estudio publicado este año en Nature ofrece motivos para el optimismo.
Depleción de litio en el deterioro cognitivo leve incipiente
El estudio, liderado por Bruce Yankner en Harvard, analizó 27 metales para determinar si alguno se encontraba depleccionado en los cerebros de individuos con deterioro cognitivo leve (DCL) y enfermedad de Alzheimer. De forma notable, se observó que los niveles de litio ya estaban reducidos en pacientes con deterioro cognitivo leve. La depleción se acentuaba por el secuestro del litio en las placas amiloides una vez que los pacientes comenzaban a formarlas.
Posteriormente, los investigadores eliminaron el litio de la dieta de ratones, incluidos los de un modelo murino de Alzheimer. La reducción del 50 % del litio en la dieta indujo la formación de placas de beta-amiloide y tau, así como activación microglial y aceleración del deterioro cognitivo.
Finalmente, los autores suplementaron la dieta de los ratones con orotato de litio. Observaron que este compuesto prevenía los cambios patológicos y el deterioro cognitivo tanto en ratones sanos como en los del modelo murino de Alzheimer. De manera destacada, la suplementación con orotato de litio logró restaurar las sinapsis y revertir el deterioro mnésico en los ratones con Alzheimer.
Hipótesis unificadora de la patología del Alzheimer
Los autores propusieron la hipótesis de que el secuestro de litio por las placas amiloides deplecciona los niveles de litio en regiones cerebrales específicas, como la corteza prefrontal. La reducción de los niveles de litio deteriora entonces el aclaramiento microglial de las placas, lo que a su vez favorece un mayor secuestro de litio.
Paralelamente, la depleción de litio podría conducir a un incremento en la acumulación de tau, generando inflamación y la consiguiente pérdida de sinapsis, axones y mielina. Esta teoría resulta relevante porque ofrece una hipótesis unificadora de los distintos cambios que ocurren en el cerebro de los pacientes con Alzheimer.
El orotato de litio: características diferenciales
¿Qué es exactamente el orotato de litio? Es importante señalar que se diferencia de las formas de litio que empleamos habitualmente en Psiquiatría para el tratamiento, por ejemplo, del trastorno bipolar, como el carbonato de litio y el citrato de litio. Estas formas de litio sí tienden a ser secuestradas por las placas amiloides.
Esto podría explicar por qué las presentaciones de litio de uso habitual no han demostrado prevenir ni revertir el deterioro cognitivo en pacientes con trastornos del estado de ánimo. El orotato de litio, en cambio, presenta la particularidad de no ser atraído por las placas amiloides cargadas negativamente, lo que le permite eludir el secuestro.
Optimismo cauteloso: dosis menores sin la toxicidad habitual
Los investigadores son optimistas respecto a que el orotato de litio podría evitar también los efectos adversos a largo plazo asociados al uso crónico del litio, especialmente en pacientes de edad avanzada, entre los que se incluyen la nefropatía y la disfunción tiroidea. En los modelos murinos de este estudio no se observaron efectos tóxicos.
Cabe destacar asimismo que las dosis empleadas fueron notablemente inferiores a las utilizadas en los trastornos del estado de ánimo. En lugar de los 300 a 1200 mg habituales, la dosis estándar de suplementación con orotato de litio es de 5 mg, aunque aún no está claro si esta dosis será suficiente en humanos. El orotato de litio ya está disponible como suplemento de venta libre en farmacias y en línea.
¿Debemos recomendar el orotato de litio?
Desde la publicación del estudio, una pregunta recurrente es si debemos recomendar el orotato de litio a nuestros pacientes con Alzheimer, a aquellos con factores de riesgo, o incluso si debería considerarse su uso personal. Si bien algunos psiquiatras y neurólogos han comenzado a abogar por ello, el Dr. Yankner ha dejado claro en todas sus entrevistas que por el momento no lo recomienda.
Aún existen demasiadas incógnitas sobre los efectos a largo plazo del orotato de litio en humanos. El investigador señala además que la escasa regulación del sector de los suplementos hace que frecuentemente se desconozca con exactitud la composición del producto que se consume. Su grupo de investigación tiene previsto iniciar próximamente un ensayo clínico en pacientes, pero hasta entonces la recomendación es no indicar este suplemento a nuestros pacientes.
No obstante, es previsible que para los pacientes y familias que ya conviven con la enfermedad, algunos consideren que los potenciales beneficios superan ampliamente los riesgos e inicien la suplementación por cuenta propia. Por tanto, probablemente valga la pena abordarlo con los pacientes y consultarles al respecto.
Fuentes dietéticas naturales de litio
Mientras tanto, el litio se encuentra de forma natural en varios alimentos, entre ellos:
- Frutos secos
- Verduras de hoja verde
- Cereales
- Lentejas (que presentan el mayor contenido de litio de cualquier alimento)
Este dato resulta especialmente interesante, ya que se ha observado desde hace tiempo que seguir una dieta similar a la consumida en ciertas regiones de India podría reducir el riesgo de Alzheimer. Quizás esta observación también esté relacionada con la ingesta de alimentos con alto contenido en litio, como las lentejas.
Consideraciones importantes y perspectivas futuras
Existen, por supuesto, numerosas limitaciones a considerar, siendo la más importante el hecho de que los ratones no son personas. Muchas terapias han mostrado resultados prometedores en modelos murinos para luego obtener resultados decepcionantes en humanos, por lo que no debemos precipitarnos en extraer conclusiones. Se requieren muchos más datos antes de que el orotato de litio esté listo para su aplicación clínica.
Sin embargo, si los ensayos clínicos resultaran exitosos, este sería el tipo de hallazgo merecedor de un Premio Nobel. Se apoya en el trabajo de muchos investigadores a lo largo de al menos 20 años, que han demostrado el beneficio potencial del litio en el deterioro cognitivo en modelos murinos, e incluso un menor riesgo de Alzheimer entre individuos que consumen agua enriquecida con litio. Pero este último estudio representa un verdadero cambio de paradigma. Sin duda, es el artículo más relevante que he leído este año.
Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease
Liviu Aron, Zhen Kai Ngian, Chenxi Qiu, Jaejoon Choi, Marianna Liang, Derek M. Drake, Sara E. Hamplova, Ella K. Lacey, Perle Roche, Monlan Yuan, Saba S. Hazaveh, Eunjung A. Lee, David A. Bennett & Bruce A. Yankner
The earliest molecular changes in Alzheimer’s disease (AD) are poorly understood 1-5 . Here we show that endogenous lithium (Li) is dynamically regulated in the brain and contributes to cognitive preservation during ageing. Of the metals we analysed, Li was the only one that was significantly reduced in the brain in individuals with mild cognitive impairment (MCI), a precursor to AD. Li bioavailability was further reduced in AD by amyloid sequestration. We explored the role of endogenous Li in the brain by depleting it from the diet of wild-type and AD mouse models. Reducing endogenous cortical Li by approximately 50% markedly increased the deposition of amyloid-β and the accumulation of phospho-tau, and led to pro-inflammatory microglial activation, the loss of synapses, axons and myelin, and accelerated cognitive decline. These effects were mediated, at least in part, through activation of the kinase GSK3β. Single-nucleus RNA-seq showed that Li deficiency gives rise to transcriptome changes in multiple brain cell types that overlap with transcriptome changes in AD. Replacement therapy with lithium orotate, which is a Li salt with reduced amyloid binding, prevents pathological changes and memory loss in AD mouse models and ageing wild-type mice. These findings reveal physiological effects of endogenous Li in the brain and indicate that disruption of Li homeostasis may be an early event in the pathogenesis of AD. Li replacement with amyloid-evading salts is a potential approach to the prevention and treatment of AD.
Referencia
Aron, L.; Ngian, Z.; Qiu, C.; Choi, J.; Liang, M.; Drake, D. et al. (2025). Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature; 645(8081):712-721.
