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Predicción de los resultados del tratamiento en el trastorno bipolar
Todos sabemos que, para nuestros pacientes con trastorno bipolar, encontrar el medicamento adecuado puede sentirse como recorrer un laberinto. A menudo implica meses o incluso años de ensayo y error con tratamientos que simplemente no les funcionan. Pero ¿y si pudiéramos aportar mayor precisión a ese proceso y ayudar a nuestros pacientes a alcanzar la estabilidad antes?
Eso es exactamente lo que ha explorado una revisión reciente en Biological Psychiatry a cargo de Scott y colaboradores, que ofrece orientaciones verdaderamente valiosas para nuestra práctica clínica. Por ello, quiero analizar este artículo y abordar el desafío que pesa sobre todos los que tratamos pacientes con trastornos mentales: predecir qué tratamientos conducirán al éxito en el trastorno bipolar.
Eficacia limitada: los tratamientos actuales benefician solo a un tercio de los pacientes
Sabemos que un tratamiento eficaz a largo plazo puede estabilizar los síntomas del trastorno bipolar y ayudar a los pacientes a recuperar su vida. Sin embargo, aquí radica el problema que quiero destacar: contamos con nueve tratamientos de primera línea y siete de segunda línea según las Guías CANMAT de Canadá para el Trastorno Bipolar, y sin embargo ninguno resulta útil en más de un tercio de todos los casos.
Esto nos deja sometidos a un proceso de ensayo y error. Imaginemos la siguiente situación: un paciente inicia un medicamento y la evaluación de su beneficio puede llevar meses debido al curso variable de la enfermedad, incluso con remisiones espontáneas. Más de dos tercios de nuestros pacientes podrían estar recibiendo tratamientos ineficaces durante períodos prolongados, lo que conlleva fases extensas de enfermedad mal estabilizada y una exposición innecesaria a efectos adversos.
Esta revisión subraya la necesidad urgente de disponer de un método fiable para identificar a los potenciales no respondedores. El artículo se centra principalmente en el litio, que ha sido el más estudiado, y en menor medida en anticonvulsivantes como el valproato y la lamotrigina, así como en los antipsicóticos. Cuando hablamos de respuesta en el tratamiento a largo plazo, no se trata solo de cambios sintomáticos agudos, sino de la reducción global de la morbilidad de la enfermedad a lo largo del tiempo, medida a través de indicadores como la frecuencia de recurrencias, las hospitalizaciones o las escalas de funcionamiento global.
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Predictores clínicos de la respuesta al litio
Profundicemos en algunos aspectos clínicos clave de esta revisión. En primer lugar, ¿quiénes tienen mayor probabilidad de responder bien al litio? Los resultados más prometedores muestran que ciertas características clínicas se asocian fuertemente con una buena respuesta al litio:
- Curso episódico de la enfermedad
- Ausencia de ciclado rápido (≥4 episodios/año)
- Edad de inicio tardía
- Ausencia de síntomas psicóticos
- Episodio de inicio hipomaníaco o maníaco
- Baja tasa de comorbilidades (p. ej., trastorno por uso de sustancias, TOC, TDAH)
- Antecedentes familiares de trastorno bipolar y, en particular, antecedentes familiares de buena respuesta al litio, lo que sugiere un componente familiar, potencialmente genético, en la capacidad de respuesta al litio.
La lamotrigina y los antipsicóticos presentan perfiles diferenciados
En el caso de la lamotrigina, la respuesta tiende a ser mejor en pacientes con:
- Polaridad predominantemente depresiva (2/3 o más del tiempo en episodios depresivos)
- Mayor número de episodios a lo largo de la vida
Para los antipsicóticos atípicos, existen datos que sugieren una mejor respuesta en pacientes:
- Sin antecedentes de ciclado rápido
- Con síntomas maníacos más graves a corto plazo
Los marcadores genéticos y biológicos son prometedores
Más allá de las observaciones clínicas, este artículo profundiza en los marcadores biológicos. Imaginemos poder medir algo en el laboratorio y saber antes del tratamiento si un paciente va a responder. La genética es un campo en rápida evolución.
Aunque los estudios genéticos iniciales arrojaron resultados dispares, los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado asociaciones significativas. Un hallazgo clave es la asociación entre la falta de respuesta al litio y puntuaciones más elevadas de riesgo poligénico para la esquizofrenia y la depresión mayor. Si bien estos hallazgos genéticos por sí solos explican solo una pequeña fracción de la variabilidad en los resultados del tratamiento, su precisión predictiva mejora sustancialmente al combinarse con variables clínicas. Esto pone de manifiesto el potencial de integrar distintos tipos de datos.
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Los hallazgos a nivel celular revelan respuestas específicas a los medicamentos
A nivel celular, existe una literatura emergente verdaderamente apasionante. Estudios realizados con neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes con trastorno bipolar han identificado hiperexcitabilidad. Lo más destacable es que:
- Esta hiperexcitabilidad fue revertida selectivamente por el litio únicamente en células de pacientes que respondieron bien al medicamento en la vida real
- En células de pacientes no respondedores al litio, la hiperexcitabilidad fue corregida por anticonvulsivantes como la lamotrigina y el valproato, pero no por el litio
Esto sugiere una distinción biológica entre respondedores y no respondedores, lo que abre una posible vía futura hacia la medicina de precisión: adecuar la biología del paciente al medicamento correcto.
Limitaciones y desafíos
Heterogeneidad
Los autores son muy transparentes respecto a las limitaciones actuales y los retos que se plantean. Uno de los mayores obstáculos es la considerable variabilidad inherente al propio trastorno bipolar y entre las distintas poblaciones de pacientes.
Los modelos de aprendizaje automático, a pesar de su potencial, frecuentemente muestran un rendimiento predictivo deficiente cuando se aplican a datos procedentes de centros clínicos distintos de aquellos en los que fueron entrenados. Esto sugiere que los predictores clínicos podrían variar en función de factores geográficos, culturales o ambientales, lo que dificulta la creación de modelos universalmente generalizables. La causa de esta variabilidad específica por centro es en gran medida desconocida.
Correlatos frente a predictores
Gran parte de los datos existentes provienen de observaciones no controladas, no de ensayos clínicos aleatorizados. Esto significa que las características asociadas con la respuesta al tratamiento deben considerarse frecuentemente como correlatos, no como predictores definitivos.
¿Estamos realmente prediciendo el efecto de un fármaco específico o simplemente identificando pacientes con un curso de la enfermedad globalmente más benigno, que podrían responder bien a cualquier estabilizador del ánimo? Aunque los estudios con iPSC apuntan hacia una especificidad para el litio, esta pregunta sigue siendo fundamental para nuestra práctica clínica.
Necesidad de modelos específicos para cada medicamento
El siguiente punto concierne a los modelos específicos por medicamento. Necesitamos urgentemente modelos capaces de distinguir entre los predictores de respuesta a un agente concreto, como el litio, y los predictores de un pronóstico global favorable. Sin esto, corremos el riesgo de prescribir litio en exceso a pacientes que podrían evolucionar igualmente bien con otros tratamientos y, quizás, con menos efectos adversos.
Asimismo, corremos el riesgo de infrautilizar el litio en aquellos pacientes que serían excelentes respondedores.
La predicción de los efectos adversos sigue siendo crucial
Por último, está la cuestión de la predicción de daños. El artículo señala acertadamente que la eficacia no es el único determinante en la toma de decisiones de precisión. También es necesario predecir el riesgo asociado a las distintas opciones terapéuticas.
Por ejemplo, aunque el litio es muy eficaz, la preocupación por el deterioro renal —que puede afectar en alguna medida a un tercio de los pacientes tratados durante más de 10 años, aunque el deterioro renal grave es similar al observado con otras opciones terapéuticas— o por el temblor puede llevar a un paciente a preferir un anticonvulsivante o un antipsicótico atípico. Por el contrario, un paciente podría optar por el litio para evitar la ganancia de peso asociada al valproato o a los antipsicóticos atípicos.
Carecemos de datos suficientes del mundo real sobre efectos adversos para desarrollar modelos sólidos que permitan predecir los riesgos individuales de cada paciente.
El camino a seguir: medicina de precisión en el trastorno bipolar
En resumen, el avance hacia la medicina de precisión en el trastorno bipolar es prometedor. Estamos dejando atrás el ensayo y error gracias a los conocimientos derivados de las características clínicas, la genética e incluso la biología celular. Siguen existiendo desafíos importantes, especialmente en lo que respecta a la heterogeneidad de la enfermedad y a la construcción de modelos generalizables y específicos por medicamento que incorporen también los riesgos.
Esta revisión subraya que estamos en camino de tomar decisiones terapéuticas más informadas e individualizadas para nuestros pacientes. Destaca algunas características relacionadas con el perfil clínico de la enfermedad y los antecedentes familiares que podemos utilizar hoy en la práctica clínica para orientar nuestras decisiones de tratamiento y mejorar potencialmente la probabilidad de una buena respuesta a largo plazo.
