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Seguridad de los Fármacos Z en el Primer Trimestre del Embarazo
Durante el embarazo, el insomnio y la mala calidad del sueño son extremadamente frecuentes, afectando entre el 30 % y el 60 % de las mujeres. Puede afirmarse con certeza que, si se atienden pacientes en el período perinatal, el sueño —y su déficit— es un tema recurrente en la consulta.
Aquí entran en juego los fármacos Z: zolpidem, eszopiclona y zaleplon, tres hipnóticos sedantes no benzodiacepínicos aprobados por la FDA específicamente para el tratamiento del insomnio. Desde hace tiempo se sabe que estos medicamentos atraviesan la placenta y se concentran en la circulación fetal, pero si ello se traduce de manera significativa en resultados adversos para el feto ha sido una cuestión sin resolver. ¿Son, entonces, los fármacos Z una opción segura dentro del arsenal terapéutico para el insomnio durante el embarazo?
Un estudio reciente publicado en JAMA Psychiatry analizó datos de reclamaciones de seguros de más de 4 millones de embarazos. El trabajo emplea todos los recursos metodológicos disponibles para responder esta pregunta y da pie a una discusión más amplia sobre cómo evaluar el insomnio durante el embarazo. Soy Amanda Koire del Psychopharmacology Institute y esto es Quick Takes.
Estudio de cohortes con análisis de cuatro millones de embarazos
Los autores de este estudio de cohortes poblacional realizado en Estados Unidos se propusieron abordar la cuestión de la teratogenicidad de los fármacos Z mediante el análisis de los resultados neonatales tras la exposición a estos fármacos en el primer trimestre. Para ello, analizaron datos de utilización de servicios de salud provenientes de dos bases de datos distintas de reclamaciones de seguros: Medicaid, una base de datos de seguros públicos, y MarketScan, una base de datos de seguros comerciales.
En cada base de datos obtuvieron información de aproximadamente 2 millones de embarazos acumulados a lo largo de casi dos décadas. Este diseño constituyó una fortaleza metodológica importante, dado que los efectos atribuibles al medicamento —en lugar de a factores propios de la paciente— deberían replicarse en ambas bases de datos.
El análisis primario de los autores evaluó las diferencias en las tasas globales de malformaciones congénitas tras un nacido vivo en embarazos expuestos o no expuestos a un fármaco Z. La exposición prenatal se definió como la dispensación de al menos una prescripción de fármacos Z durante el primer trimestre.
El Zolpidem predomina en las prescripciones de fármacos Z
Las prescripciones de fármacos Z en el primer trimestre ocurrieron en aproximadamente 1 de cada 200 embarazos evaluados, lo que se tradujo en alrededor de 11 000 embarazos expuestos en cada base de datos. No se trataría, pues, de una exposición particularmente frecuente. A modo de referencia, la exposición a un SSRI durante el embarazo es aproximadamente 20 veces más común.
Si bien este estudio está planteado en términos de fármacos Z en general y efectivamente los analizó a todos, el zolpidem representa casi la totalidad de las prescripciones —más del 90 %. Por lo tanto, sería más preciso conceptualizar este trabajo como un estudio sobre zolpidem, con la consideración adicional de que cualquier extrapolación implicaría asumir que es razonable generalizar en función de efectos de clase.
Resultados: sin aumento del riesgo global de malformaciones
Los autores encontraron que, en comparación con los embarazos no expuestos, los embarazos con exposición a fármacos Z tendían a corresponder a mujeres de mayor edad, con comorbilidades psiquiátricas y uso concomitante de otros medicamentos. Cabe destacar que el 80 % de las prescripciones de fármacos Z no estaba asociado a un código diagnóstico de trastorno del sueño. Retomaré este punto más adelante.
La conclusión principal del análisis es que la tasa global de malformaciones congénitas mayores no se incrementó en los embarazos con exposición a fármacos Z en el primer trimestre. En ambas bases de datos, la tasa de cualquier malformación congénita mayor fue del 4 % tras la exposición, cifra que se sitúa claramente dentro del rango del 3 % al 5 % que habitualmente se comunica a las pacientes como riesgo basal. Las tasas en los embarazos no expuestos fueron muy similares, y la diferencia no alcanzó significación estadística tras el ajuste por posibles factores de confusión.
Los análisis de sensibilidad confirmaron el hallazgo principal
Los autores fueron rigurosamente meticulosos en el manejo de los factores de confusión e interrogaron su hallazgo principal desde múltiples perspectivas. Su enfoque analítico contempló una lista exhaustiva de factores del paciente susceptibles de sesgar los resultados, entre ellos:
- Características demográficas
- Comorbilidades psiquiátricas
- Enfermedades crónicas
- Uso de otros medicamentos
- Patrones de utilización de servicios de salud
Asimismo, compararon el grupo expuesto con un grupo control aún más específico: pacientes que habían tomado previamente fármacos Z pero los habían suspendido poco antes de quedar embarazadas. Esta comparación ofrece quizás la información clínica más relevante, ya que reproduce con mayor fidelidad el efecto de indicar a una paciente que suspenda el medicamento antes de la concepción.
Adicionalmente, analizaron con mayor detalle los embarazos en los que el medicamento fue dispensado en más de una ocasión, con el objetivo de enriquecer la muestra con los casos de mayor probabilidad de exposición real. No obstante, en todos estos enfoques distintos del análisis de datos, los hallazgos se mantuvieron mayoritariamente tranquilizadores.
Señal de defectos del tubo neural reportada
Algunas malformaciones congénitas específicas —concretamente defectos de la pared abdominal, tetralogía de Fallot y defectos del tubo neural— mostraron un leve aumento del riesgo en la base de datos de Medicaid incluso tras el ajuste. Sin embargo, dichos incrementos no se replicaron en la base de datos de MarketScan.
Este hallazgo coincide con lo previamente comunicado a nivel de casos clínicos y estudios de pequeño tamaño, donde los defectos de la pared abdominal y la tetralogía de Fallot han sido reportados de manera inconsistente. La discordancia entre bases de datos probablemente indica que son los factores relacionados con las pacientes asociados al uso del medicamento en la población de Medicaid —y no el medicamento en sí— los que explican este hallazgo. Incluso si fuera genuino, el incremento del riesgo correspondería a apenas 1 caso adicional por cada 5 000 embarazos.
Dicho esto, el resultado que seguiré monitorizando en el futuro es la asociación con un riesgo levemente aumentado de defectos del tubo neural, principalmente porque la asociación se fortaleció al analizar a las pacientes que dispensaron la prescripción en más de una ocasión. La lógica de los autores al realizar ese tipo de análisis focalizado se basa en que una limitación de los datos de utilización de servicios de salud es que solo confirman que la paciente dispensó la prescripción, sin poder determinar con certeza que efectivamente la tomó. Sin embargo, las pacientes raramente solicitan renovaciones de una prescripción que no están utilizando.
Dejando de lado que los fármacos Z no están indicados para uso a largo plazo, cuando una asociación se fortalece al aplicar una definición de exposición más estricta, es una señal de que podría existir una asociación real, aun cuando el riesgo adicional sea bajo. Ante esta preocupación residual sobre los defectos del tubo neural, recomendaría a las pacientes tomar un suplemento vitamínico prenatal con folato, si bien habría realizado esta recomendación de todos modos, al tratarse del estándar de atención para todos los embarazos. En este momento no considero que exista evidencia o motivo de preocupación suficiente para recomendar dosis de folato superiores a las estándar.
Otros resultados del embarazo permanecen inciertos
¿Implica este hallazgo que los fármacos Z no tienen ningún efecto sobre el feto o el embarazo en general? No llegaría a esa conclusión tan rápidamente a partir de este estudio. Las malformaciones congénitas son solo una pieza del rompecabezas a la hora de asesorar a las pacientes sobre el riesgo de la exposición a medicamentos frente al riesgo de la enfermedad no tratada.
Dado que el estudio solo incluyó nacidos vivos, no está diseñado para evaluar si los fármacos Z incrementan las tasas de aborto espontáneo o muerte fetal. Los autores realizaron un análisis de sensibilidad que demostró que, incluso si la exposición a fármacos Z aumentara los abortos espontáneos en un 20 %, el impacto global sobre los cálculos de riesgo sería modesto. Por lo tanto, si existe un incremento, probablemente no sea extremo, pero consideraría que la estimación real sigue siendo una cuestión abierta.
De igual modo, los resultados obstétricos y los resultados del neurodesarrollo a largo plazo no fueron evaluados en este estudio, lo cual es completamente comprensible, dado que un solo estudio no puede abarcar todos los ámbitos.
Una revisión sistemática publicada el año pasado intentó abordar esos otros resultados y encontró una asociación entre las prescripciones de fármacos Z (nuevamente, casi en su totalidad zolpidem) y un pequeño aumento del riesgo de parto prematuro y bajo peso al nacer. Podría ser que el insomnio en sí mismo sea lo que está asociado con estos resultados, y no el medicamento. Pero la conclusión es que todavía hay mucho que desconocemos sobre las consecuencias de la exposición a fármacos Z, y es importante ser transparentes al respecto.
La mayoría de las prescripciones de fármacos Z carecen de diagnóstico de trastorno del sueño
Cuando reflexiono sobre cómo este estudio influirá en mi práctica clínica, encuentro mayor aplicabilidad en el contexto de las consultas preconcepcionales y el asesoramiento en atención colaborativa. Si bien pueden ser medicamentos útiles cuando se prescriben de manera adecuada, personalmente no suelo recurrir a los fármacos Z con frecuencia.
Me pregunté si era un caso atípico en este sentido. Sin embargo, un estudio sobre las prácticas de prescripción de fármacos Z de 2023 sugiere que la mayoría de las prescripciones provienen de médicos de Medicina Interna y Medicina de Familia. Solo alrededor del 10 % de las recetas fueron emitidas por psiquiatras.
Esto contextualiza el hallazgo del estudio que mencioné anteriormente, según el cual el 80 % de las exposiciones a fármacos Z durante el embarazo no tenían un trastorno del sueño asociado a la prescripción, mientras que la mayoría sí tenían un diagnóstico de depresión o ansiedad. Puedo afirmar que realizaré mi propia evaluación de los síntomas relacionados con el sueño al elaborar un plan de tratamiento.
Escenarios clínicos prácticos
A modo de ejemplo, analizaré tres posibles escenarios en los que podría surgir una conversación sobre fármacos Z en el período perinatal: antes de la concepción, durante el embarazo con presencia de insomnio, y durante el embarazo cuando la paciente ya está tomando un fármaco Z como parte de su régimen terapéutico.
Escenario 1 – preconcepcional: reevaluación del uso de fármacos Z
Si una paciente acude a consulta preconcepcional y su régimen farmacológico incluye un fármaco Z para un trastorno de insomnio, aprovecharía la oportunidad para ofrecer psicoeducación sobre los fármacos Z y para explicar que no están concebidos ni diseñados para un uso crónico.
En mi experiencia, las pacientes suelen estar muy motivadas para realizar cambios tanto en el período preconcepcional como durante el embarazo, y generalmente se muestran receptivas a este tipo de conversaciones. Por lo tanto, tras confirmar el diagnóstico subyacente, exploraría si han realizado terapia cognitivo-conductual para el insomnio e iniciaría un diálogo orientado a identificar un abordaje diferente para tratar sus problemas de sueño a largo plazo.
Escenario 2 – durante el embarazo: evaluación del insomnio antes de prescribir
Sería muy poco probable que iniciara un fármaco Z por primera vez durante el embarazo. No quisiera que la lectura de este artículo llevara a la conclusión de que los fármacos Z son seguros durante el embarazo y, por tanto, a prescribirlos cada vez que una paciente embarazada refiere mala calidad del sueño.
En primer lugar, en términos generales, no suelo describir ningún tratamiento como «seguro» en sentido estricto. En su lugar, abordo lo que sabemos —o frecuentemente desconocemos— sobre los riesgos de la exposición a medicamentos en comparación con los riesgos de la enfermedad no tratada.
Por un lado, es cierto que el riesgo del insomnio no tratado no es trivial, ya que se asocia con mayores tasas de ansiedad perinatal, depresión, diabetes gestacional y parto prematuro. Pero antes de plantearme tratar un trastorno de insomnio con un fármaco Z, exploraría y abordaría, como parte de la evaluación, cualquier condición psiquiátrica y médica que pueda manifestarse con mala calidad del sueño como síntoma.
Con frecuencia me preguntan cuál es mi medicamento de primera elección para el insomnio durante el embarazo, y es una pregunta engañosamente difícil de responder, porque el abordaje depende en gran medida del motivo por el cual la paciente no duerme.
Son numerosos los trastornos psiquiátricos que se presentan con alteraciones del sueño como síntoma referido por la paciente. Un episodio maníaco o hipomaníaco de un trastorno bipolar tendrá una recomendación terapéutica diferente a la de un trastorno de ansiedad generalizada que mantiene a la paciente despierta por preocupaciones sobre el futuro, la cual será a su vez distinta a las pesadillas asociadas al TEPT. Ninguna de estas presentaciones de insomnio tendría un fármaco Z como recomendación de primera línea.
El síndrome de abstinencia por consumo de sustancias es también un factor a tener presente como causa de insomnio durante el embarazo, ya que las pacientes a veces interrumpen abruptamente el consumo de nicotina, alcohol u otras sustancias al enterarse de que están embarazadas. Si en la anamnesis no se indaga específicamente sobre el consumo pasado —y no solo el actual—, este antecedente podría pasarse por alto.
Además de todo lo anterior, durante el embarazo existen otras causas médicas de insomnio y alteración del sueño, ninguna de ellas inusual.
El síndrome de piernas inquietas, por ejemplo, se presenta en hasta un tercio de los embarazos y se asocia con la deficiencia de hierro relacionada con el embarazo y niveles bajos de ferritina. La realización de análisis de laboratorio puede ser de gran utilidad para el estudio de estos casos, y frecuentemente se detectan niveles de ferritina muy bajos.
La apnea obstructiva del sueño también es más frecuente durante el embarazo, afectando a entre 1 de cada 10 y 1 de cada 4 mujeres. Muchas otras alteraciones del sueño potenciales —incluyendo la hiperémesis gravídica, la enfermedad por reflujo gastroesofágico, la polaquiuria y el malestar físico general— pueden presentarse hasta el punto de que, en el tercer trimestre del embarazo, casi el 100 % de las mujeres refieren al menos un despertar nocturno por noche.
En general, para cuando he completado mi propia evaluación diagnóstica y el estudio médico correspondiente, ha surgido una clase de medicamento diferente como plan de tratamiento más adecuado cuando la farmacoterapia está indicada. Lamentablemente, esto dificulta ofrecer recomendaciones sencillas para los problemas de sueño durante el embarazo. La realidad es que el abordaje siempre dependerá de los detalles de cada caso.
Escenario 3 – exposición previa: tranquilizar a la paciente y evaluar la continuación
Por otro lado, si una paciente acude a consulta angustiada porque ya estaba embarazada o concibió mientras tomaba este medicamento, sobre la base de este estudio le ofrecería tranquilidad indicando que no se esperaría que la exposición incremente el riesgo global de malformaciones congénitas.
La decisión de apoyar la continuación del fármaco Z a lo largo del embarazo —especialmente si la paciente se encontraba estable— dependería de múltiples factores específicos del caso. Aunque el uso a largo plazo no está respaldado para el insomnio ni para ninguna condición de salud mental, claramente ocurre y con la frecuencia suficiente como para que los autores del estudio tuvieran potencia estadística para ejecutar análisis de sensibilidad con esos casos. Siempre que sea factible, buscaría la posibilidad de realizar una reducción progresiva de la dosis o minimizar el uso.
Sin embargo, puede desarrollarse dependencia física tras tan solo unas pocas semanas de uso continuo diario. En ese escenario, tanto la paciente como el médico se encuentran ante una situación compleja, ya que los síntomas de abstinencia pueden representar sus propios riesgos para el feto, con la posible adición de nuevas exposiciones —insomnio sin tratamiento más intentos adicionales con otros medicamentos que pueden o no resolver la sintomatología.
Algunas de las alternativas a las que la paciente podría recurrir disponen de incluso menos datos que los fármacos Z. Por ejemplo, podría sorprender cuán escasa es la evidencia disponible sobre la melatonina durante el embarazo. Todo esto implica un cálculo de riesgo versus riesgo propio, y en general la paciente suele tener una preferencia clara tras una discusión informada.
Con estos nuevos datos relativamente tranquilizadores en la mano, creo que resulta algo más fácil justificar la priorización de mantener un régimen que ha mantenido a la paciente bien controlada y estable, incluso si no es ideal a largo plazo por razones independientes del embarazo.
Conclusión
Desde mi perspectiva, la principal conclusión de este estudio es que, si una paciente está angustiada porque concibió mientras tomaba este medicamento, se le puede indicar que los datos parecen mayoritariamente tranquilizadores y que no se esperaría que incrementen el riesgo global de malformaciones congénitas. Dada la preocupación residual sobre los defectos del tubo neural, recomendaría tomar un suplemento vitamínico prenatal con folato, lo cual esperablemente ya estaría haciendo.
Para todas las pacientes, abordaría sus antecedentes médicos y psiquiátricos que llevaron a la prescripción del fármaco Z en primer lugar, con el fin de evaluar mejor si sería razonable intentar una reducción progresiva de la dosis, especialmente en el período preconcepcional.
Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Z-Drug Use in the First Trimester of Pregnancy and Risk of Congenital Malformations
Kelly Fung, MS; Loreen Straub, MD, MS; Brian T. Bateman, MD, MS & et al
Importance
Sleep disturbances are common in pregnancy and often treated with nonbenzodiazepine sedative hypnotics (Z-drugs). However, there is limited evidence on the fetal safety of Z-drugs.
Objective
To evaluate whether Z-drug exposure in the first trimester of pregnancy is associated with an increased risk of congenital malformations.
Design, Setting, and Participants
This US population-based cohort study evaluated health care utilization data from publicly insured beneficiaries in the Medicaid database (2000-2018) and commercially insured beneficiaries in the Merative MarketScan database (2003-2020). Participants were pregnant individuals and their liveborn infants, with maternal enrollment from 90 days before pregnancy to 30 days after delivery and infant enrollment for 90 days after birth unless death occurred sooner. Data analysis was performed from November 2023 to April 2025.
Exposure
At least 1 dispensing of Z-drugs (zaleplon, eszopiclone, or zolpidem) in the first trimester of pregnancy compared with no dispensing.
Main Outcomes and Measures
Major congenital malformations were identified using linked maternal and infant claims. The risks of any major congenital malformation, organ-specific malformations, and individual malformations in pregnancies with Z-drug exposure in the first trimester were compared with the risks in unexposed pregnancies. Relative risks (RRs) and 95% CIs were estimated. Propensity score fine stratification weights were used to control for confounders.
Results
A total of 4 281 579 pregnancies were identified (mean [SD] maternal age at delivery, 25.2 [6.0] years in Medicaid and 31.6 [4.6] years in MarketScan). First-trimester Z-drug exposure was identified in 11 652 (0.5%) of 2 506 106 pregnancies in Medicaid and 10 862 (0.6%) of 1 775 473 pregnancies in MarketScan; 92.1% of exposed pregnancies had zolpidem exposure. The adjusted pooled RR for malformations overall was 1.01 (95% CI, 0.95-1.08). While adjusted pooled RRs were increased for abdominal wall defects (1.46; 95% CI, 0.89-2.38), tetralogy of Fallot (1.45; 95% CI, 0.86-2.46), and neural tube defects (1.62; 95% CI, 0.96-2.74), these associations were imprecisely estimated, driven by the Medicaid cohort and not replicated in the MarketScan cohort. Results were consistent across multiple sensitivity analyses.
Conclusions and Relevance
These findings suggest that Z-drug exposure in the first trimester of pregnancy is not associated with a meaningful elevation in the risk of congenital malformations overall, nor was there a consistent signal observed for organ-specific or uncommon, individual malformations examined.
Referencia
Fung, K.; Straub, L.; Bateman, B.; Hernandez-Diaz, S.; Brill, G.; Zhu, Y. et al. (2026). Z-Drug Use in the First Trimester of Pregnancy and Risk of Congenital Malformations. JAMA Psychiatry; 83(2):162.
