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Hace unos meses, en Quick Takes, analizamos el concepto de un subtipo inflamatorio de depresión y si este podría aparecer en una futura edición del DSM. Comentamos que hasta el 25 % de los adultos con depresión presentan marcadores inflamatorios elevados, incluida la proteína C reactiva (PCR), y que pueden manifestar características específicas del cuadro depresivo, como anhedonia prominente, fatiga y enlentecimiento psicomotor. Señalamos que este subtipo parece responder de forma menos robusta a los antidepresivos tradicionales como los SSRI y los SNRI, pero podría responder preferentemente a mediadores de la actividad dopaminérgica.
En aquel episodio, mencionamos brevemente que los fármacos antiinflamatorios pueden resultar beneficiosos en algunos pacientes con depresión, especialmente en aquellos que presentan características del subtipo inflamatorio o hallazgos compatibles con el mismo. No obstante, señalé que los resultados eran inconsistentes y que la evidencia no parecía aún suficiente para incorporar los antiinflamatorios a la práctica clínica habitual. Apenas unos meses después, comenzamos a ver ciertos avances gracias a un metaanálisis reciente publicado en el American Journal of Psychiatry, que es el tema central del episodio de hoy de Quick Takes.
El metaanálisis se centró en el fenotipo inflamatorio y la anhedonia
El metaanálisis que analizamos hoy es bastante específico. Examinó tratamientos antiinflamatorios frente a placebo en pacientes con el fenotipo inflamatorio de la depresión, y se centró en la reducción de la anhedonia como desenlace principal, además de la gravedad de los síntomas depresivos.
Estos matices son relevantes porque, tal como señalan los autores y como destacamos en el episodio anterior, los resultados de muchos ensayos individuales son heterogéneos. Los autores argumentan que esto se debe en parte a que muchos de esos ensayos no restringieron la inclusión a sujetos con marcadores inflamatorios elevados ni examinaron específicamente la respuesta de síntomas como la anhedonia, los más característicos de la depresión inflamatoria. En otras palabras, los tratamientos antiinflamatorios pueden no ser eficaces en pacientes que no presentan el fenotipo adecuado al que están dirigidos.
En el presente metaanálisis, los autores incluyeron 14 estudios en total, aunque centraron el análisis en 11 que utilizaron un umbral de PCR superior a 2 mg/L. Cuatro de estos 11 estudios también incluían la anhedonia como variable de resultado. Asimismo, los autores optaron por centrarse en pacientes sin comorbilidades médicas, dado que metaanálisis previos ya habían sugerido que los antiinflamatorios son eficaces para los síntomas depresivos en determinadas poblaciones con patología médica, como pacientes con artritis reumatoide.
Mejoría modesta de los síntomas y la anhedonia
El hallazgo principal es que los fármacos antiinflamatorios redujeron significativamente los síntomas depresivos y la anhedonia con tamaños del efecto modestos, aunque no influyeron en la tasa de respuesta al tratamiento —definida como una reducción superior al 50 % en los síntomas— ni en las tasas de remisión.
Tanto los autores como un editorial adjunto subrayan que los resultados deben considerarse preliminares, dado el escaso número y la naturaleza heterogénea de los estudios, los tamaños muestrales reducidos y los modestos tamaños del efecto con amplios intervalos de confianza. Se destaca que los resultados en cuanto a los síntomas depresivos podrían estar impulsados principalmente por tamaños del efecto elevados en un número limitado de ensayos aleatorizados controlados con muestras pequeñas, y se señala que los estudios de mayor tamaño incluidos en el metaanálisis reportaron tamaños del efecto muy pequeños.
La mejoría específica en la anhedonia, sin embargo, parece más consistente entre los cuatro estudios que la evaluaron, y mostró un mayor tamaño del efecto en el metaanálisis.
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Múltiples agentes antiinflamatorios estudiados
Un aspecto destacado de los estudios incluidos en este metaanálisis es la diversidad de agentes antiinflamatorios empleados:
- Cinco estudios utilizaron AINE como celecoxib
- Cinco utilizaron minociclina
- Cuatro utilizaron inhibidores del TNF
- Otros incluyeron inhibidores de la IL-6, inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) e IL-2 recombinante
Me resultó llamativo que la minociclina apareciera en cinco de los estudios, ya que también ha demostrado eficacia en la catatonía en un número reducido de casos clínicos. Históricamente, esto se atribuía en parte al antagonismo del receptor NMDA, pero dado el papel de la hipótesis inflamatoria en la catatonía y los resultados favorables de la minociclina en este metaanálisis, podría igualmente explicarse por sus propiedades antiinflamatorias.
La duración del tratamiento en los estudios incluidos osciló entre 2 y 12 semanas, un rango bastante amplio. Cabe mencionar también que los fármacos antiinflamatorios se emplearon como terapia adyuvante, y no en monoterapia, en la gran mayoría de los estudios.
¿Está justificado el cribado sistemático de PCR?
Una pregunta que plantea este metaanálisis es si deberíamos determinar la PCR en todos nuestros pacientes con depresión y utilizarla para orientar el tratamiento. La respuesta, al menos por ahora, parece ser negativa.
Si bien la PCR se asocia con la neuroinflamación, es muy inespecífica. Puede no ser estable y tiende a variar de manera sexo-específica, lo que la hace poco idónea como biomarcador. La esperanza es encontrar un biomarcador inflamatorio más fiable y específico para la depresión, pero aún no hemos llegado a ese punto.
Por ahora, la PCR parece ser la mejor opción disponible, aunque presenta numerosas limitaciones, y no la solicito de forma sistemática en mis pacientes con depresión.
Agentes antiinflamatorios para uso clínico
La otra gran pregunta es si estos agentes antiinflamatorios están listos para su uso en la práctica clínica habitual como tratamiento de la depresión. De nuevo, la respuesta parece ser negativa, o al menos no del todo aún en la mayoría de los casos. Aunque el metaanálisis y estudios previos han demostrado que son bien tolerados, todavía no hemos alcanzado el nivel de psiquiatría de precisión que permita implementar estas estrategias a mayor escala.
Cabe argumentar que, si se está manejando a un paciente con depresión resistente al tratamiento que parece presentar el subtipo inflamatorio, con PCR elevada por encima de 2, anhedonia prominente y fracaso de los agentes de primera y segunda línea, podría ser razonable considerar un ensayo adyuvante off-label por tiempo limitado con celecoxib o minociclina. Sin embargo, sería necesario ser muy cuidadoso en la selección del paciente y en la explicación de los riesgos, beneficios y limitaciones de la evidencia disponible.
Asimismo, habría que establecer expectativas claras de que el objetivo sería específicamente la anhedonia, y recordar que los antiinflamatorios no han demostrado mejorar las tasas de respuesta ni de remisión en la depresión.
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Comprensión conceptual de la anhedonia
Una última reflexión que me dejó este metaanálisis y el editorial adjunto es una comprensión más matizada de la anhedonia. Las escalas utilizadas en varios de los estudios para medir la anhedonia exploraban características específicas y diferenciadas del fenómeno.
- La anhedonia anticipatoria es la incapacidad de anticipar el placer ante experiencias futuras hipotéticas, y se considera relacionada con la predicción de recompensa y la motivación mediadas por la dopamina. Los pacientes con anhedonia anticipatoria son incapaces de imaginarse disfrutando de ninguna actividad.
- La anhedonia consumatoria es la incapacidad de experimentar placer en el momento presente, vinculada en mayor medida a los circuitos hedónicos que involucran los sistemas opioide y endocannabinoide.
La anhedonia presenta también otras facetas, incluidos elementos de esfuerzo y motivación. Resulta que la escala más comúnmente utilizada para evaluar la anhedonia examina principalmente la anhedonia consumatoria y excluye las demás dimensiones.
Distinción de la anhedonia en sus múltiples dimensiones
Comprender el espectro completo de la anhedonia nos proporciona un marco conceptual útil para guiar nuestra evaluación de los pacientes en relación con su capacidad para experimentar placer. Los pacientes desmoralizados, por ejemplo, generalmente no refieren anhedonia anticipatoria, lo que podría sugerir que sus sistemas de predicción de recompensa permanecen intactos, aunque pueden tener dificultades para proyectarse con suficiente esperanza en una experiencia placentera hipotética.
Esto podría explicar por qué no suelen beneficiarse de los antidepresivos tradicionales. Es un ejemplo ilustrativo de cómo la comprensión de distinciones clínicas tan precisas en términos de síntomas psiquiátricos específicos contribuye a dilucidar la neurobiología y podría incluso orientar nuestra selección terapéutica en el futuro.
Por ahora, espero con interés cómo evoluciona la evidencia en torno a los antiinflamatorios y la depresión en los próximos años, y no me sorprendería volver aquí más adelante para anunciar que finalmente estamos en condiciones de incorporar estos tratamientos de forma dirigida.
