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Semaglutida y alteraciones metabólicas en estadio temprano en la esquizofrenia
En este Quick Take de hoy analizaré un ensayo clínico con un agonista GLP-1 en pacientes con esquizofrenia y alteraciones metabólicas. En concreto, hablaré del agonista del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) semaglutida.
Los agonistas GLP-1 son, por supuesto, los medicamentos para la pérdida de peso comercializados con nombres como Wegovy o Zepbound, que toda celebridad en Estados Unidos parece estar usando para adelgazar. Dado que muchos de sus pacientes con esquizofrenia tienen sobrepeso, sospecho que es posible que ya esté empleando algún agonista GLP-1 para manejar el aumento de peso si usted es un adoptante temprano de nuevas terapias, o que lo esté considerando seriamente. Por ello, este es un ensayo clínico que conviene conocer.
La OMS reencuadra la obesidad como enfermedad crónica
Antes de entrar en los detalles del ensayo, cabe señalar que este artículo es especialmente oportuno porque la Organización Mundial de la Salud acaba de publicar su primera guía sobre obesidad. Dicha guía establece de manera relevante que la obesidad es una enfermedad compleja, recidivante y crónica que debe manejarse como cualquier otra enfermedad crónica, incluyendo el uso de medicación a largo plazo, de forma similar a como se aborda la hipertensión arterial.
Aceptamos sin duda la necesidad de medicación posiblemente indefinida para la hipertensión, sin limitar el tratamiento a un período acotado. Naturalmente, al igual que con los antihipertensivos, los medicamentos para la obesidad son más eficaces cuando se combinan con modificaciones del estilo de vida. Los agonistas GLP-1 no son, por sí solos, una solución milagrosa; en última instancia, deberán formar parte de un abordaje terapéutico integral.
Diseño y metodología del ensayo
Pasemos ahora al ensayo clínico de semaglutida como tratamiento adyuvante en pacientes con esquizofrenia tratados con olanzapina o clozapina. Fue publicado en diciembre de 2025 en JAMA Psychiatry, con Marie Sass como primera autora. El estudio fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, llevado a cabo en tres centros clínicos en Dinamarca.
Los pacientes elegibles debían tener un trastorno del espectro esquizofrénico y presentar diabetes o disregulación glucémica en estadio temprano, definida por un punto de corte de hemoglobina A1c del 5,4 %. Este valor es algo inferior al 5,7 % que usted puede conocer de las guías de diabetes como límite superior de la normalidad. Sin embargo, los autores argumentan de manera convincente que el riesgo metabólico se acelera por encima del 5,4 %, por lo que este umbral más bajo resulta, en efecto, un objetivo más apropiado para la prevención.
Para este estudio, también se requería que los pacientes llevaran menos de cinco años en tratamiento con antipsicóticos, con el fin de evitar el efecto de la cronicidad. Y, de forma relevante, era necesario que estuvieran en tratamiento con uno de los dos antipsicóticos de mayor riesgo metabólico: olanzapina o clozapina.
Parámetros clave del ensayo:
- Duración: 26 semanas
- Intervención: semaglutida a una dosis de 1 mg subcutáneo cada mes (que usted reconocerá como una dosis baja)
- Desenlace primario: cambio en la hemoglobina A1c desde el inicio hasta la semana 26
- Desenlaces secundarios: un conjunto de variables metabólicas y psiquiátricas
Resultados y desenlaces clínicos
Se aleatorizaron 73 pacientes en total, conformando un grupo predominantemente de raza blanca, con mayor proporción de mujeres que de hombres, y una edad media de 35 años. El IMC medio fue de aproximadamente 36, situando a la mayoría en la categoría de obesidad, y el paciente promedio llevaba solo un año en tratamiento con clozapina u olanzapina.
La buena noticia es que la intervención fue eficaz. Los pacientes que recibieron semaglutida presentaron una hemoglobina A1c un 0,25 % menor en comparación con el placebo. Esto permitió que casi el 50 % de los pacientes tratados pasaran a la categoría de bajo riesgo metabólico, por debajo del punto de corte del 5,4 %.
A continuación, un dato que hace los resultados aún más concretos:
- El grupo de intervención perdió 8,7 kg (19 libras).
- El grupo placebo se mantuvo prácticamente estable.
- Los marcadores lipídicos y la presión arterial no difirieron entre ambos grupos, probablemente porque la duración del ensayo fue demasiado corta y el grupo no era crónico.
Tampoco se observaron diferencias en la psicopatología, lo cual es un resultado favorable. Cabe destacar que se registró una reducción en la dependencia a la nicotina medida mediante el test de Fagerström, lo que constituye un hallazgo muy alentador. Las molestias gastrointestinales, incluido el estreñimiento, fueron el problema más frecuente, aunque no se limitaron exclusivamente al grupo de tratamiento.
Implicaciones clínicas en el trastorno mental grave
Este ensayo es relevante porque demuestra que los agonistas GLP-1 son eficaces en nuestros pacientes con trastorno mental grave, algo que no estaba garantizado de antemano. Existía la preocupación de que el antipsicótico contrarrestara fisiológicamente la eficacia del agonista GLP-1 añadido, lo cual resultó ser incorrecto. También valoro que no se incluyera a cualquier paciente con esquizofrenia, sino que se seleccionó un grupo de alto riesgo en el que el manejo médico puede ser especialmente relevante para reducir la morbilidad y mortalidad a largo plazo.
La pérdida de peso por sí sola es importante para los pacientes, ya que el aumento de peso es una razón de peso para la interrupción del tratamiento o incluso para rechazar el inicio de un antipsicótico. Por tanto, el uso temprano de un agonista GLP-1 para atenuar o prevenir el aumento de peso puede mejorar la adherencia y, por ejemplo, la utilización de clozapina, incluso si otros marcadores como la hemoglobina A1c, la presión arterial o el colesterol no mejoran de forma sustancial.
Asimismo, tengo la esperanza de que los agonistas GLP-1 puedan convertirse en un nuevo abordaje para el manejo de las adicciones, dado que parecen actuar sobre el circuito de recompensa central más allá de la alimentación y la saciedad. Y, como he señalado, esto se observó aquí con la medida de dependencia a la nicotina. No se evaluó la dependencia al alcohol, pero el grupo en cuestión tampoco presentaba una adicción clínicamente establecida.
Uso práctico y perspectivas futuras
Esto no es en absoluto el final de la historia, sino el final del principio. Podemos ahora pasar a determinar cómo utilizar estos medicamentos, no si debemos utilizarlos. ¿Quiénes deben formar parte del equipo terapéutico del paciente? ¿Cuánto puede hacer el psiquiatra por sí solo? ¿En qué casos es necesaria la intervención de un médico de atención primaria o un endocrinólogo?
También está el espinoso problema del acceso y la equidad en el coste, aunque confío en que el precio de los agonistas GLP-1 descenderá con el tiempo y dispondremos de formulaciones orales. De hecho, Wegovy acaba de estar disponible en Estados Unidos a principios de enero de 2026 en forma de comprimido oral.
Desde el punto de vista clínico, necesitamos determinar cómo utilizarlos de manera óptima, incluyendo a quiénes debemos priorizar. Definitivamente, los pacientes en tratamiento con clozapina y, en cierta medida, los pacientes con olanzapina en quienes no es posible realizar un cambio fácil de medicación, forman parte de este grupo en el que debemos manejar activamente el riesgo metabólico, incluyendo el uso temprano de agonistas GLP-1. Pueden existir consideraciones especiales con fármacos psiquiátricos como la clozapina, ya que esta produce hipomotilidad gastrointestinal y los agonistas GLP-1 pueden incrementar el riesgo de obstrucción intestinal al afectar también el tiempo de tránsito gastrointestinal.
La prevención puede mejorar los desenlaces a largo plazo
En el futuro, quizás utilizaremos los agonistas GLP-1 como prevención de la obesidad, no únicamente como tratamiento tras años de aumento de peso y acumulación de comorbilidades médicas. Cabe suponer que nuestros pacientes mantendrán el tratamiento psiquiátrico durante más tiempo si prevenimos el aumento de peso, como mencioné anteriormente. También podrían vivir más tiempo, aunque esto último aún deberá demostrarse, ya que la hemoglobina A1c es un marcador de desenlace subrogado, si bien ampliamente validado.
Para obtener una respuesta definitiva sobre si podemos reducir la mortalidad en nuestros pacientes mediante el uso de estos fármacos, serán necesarios ensayos a largo plazo con desenlaces clínicos duros, incluidos infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte.
Conclusión
En el ensayo de Sass, el agonista GLP-1 semaglutida redujo de forma significativa el peso y revirtió las alteraciones metabólicas incipientes en pacientes con esquizofrenia tratados con olanzapina o clozapina durante menos de cinco años.
Es un momento apasionante para el psiquiatra con orientación médica que aspira a manejar de forma holística a los pacientes con trastorno mental grave como la esquizofrenia, prestando atención tanto a los síntomas como a la morbilidad y mortalidad médica. Hasta ahora, prácticamente solo contábamos con metformina o topiramato para manejar el aumento de peso inducido por antipsicóticos, y ninguno de los dos resultó especialmente eficaz.
Creo que los agonistas GLP-1 se convertirán en verdaderos agentes transformadores, no solo para la Medicina en general, sino también para la Psiquiatría. Es un campo en rápida evolución, con varios agonistas GLP-1 ya disponibles en el mercado o en fase de desarrollo, que son tanto más potentes que la semaglutida como susceptibles de administrarse en comprimido de toma diaria, aunque, como acabo de mencionar, la propia semaglutida ya está disponible en formulación oral.
Les mantendré informados sobre los nuevos avances a medida que los agonistas GLP-1 como clase se consoliden de manera positiva en nuestro campo y si surgen novedades relevantes con estos fármacos para nuestros pacientes con trastorno mental grave.
Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Semaglutide and Early-Stage Metabolic Abnormalities in Individuals With Schizophrenia Spectrum Disorders
Marie R. Sass, PhD; Mette Kruse Klausen, PhD; Christine R. Schwarz, PhD, et al
Importance
Individuals with schizophrenia spectrum disorders treated with second-generation antipsychotics (SGAs) are at heightened risk for obesity, prediabetes, and type 2 diabetes, contributing to increased cardiovascular morbidity and premature mortality. Early intervention with glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RAs) may help mitigate long-term cardiometabolic risk.
Objective
To evaluate the efficacy of adjunctive semaglutide on glycemic control, weight-associated outcomes, and cardiometabolic risk factors in individuals with schizophrenia spectrum disorders receiving clozapine or olanzapine and exhibiting early glycemic abnormalities.
Design, Setting, and Participants
This was a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Participants were enrolled from 3 clinical sites in Denmark between September 2021 and August 2024. Screening individuals were aged 18 to 65 years with schizophrenia spectrum disorders and clozapine or olanzapine treatment initiated within the past 5 years. Participants had early-stage glycemic dysregulation (hemoglobin A1c [HbA1c], 5.4%-7.4%) and were not receiving antidiabetic therapy.
Interventions
Participants received once-weekly subcutaneous semaglutide (1 mg) or a matching placebo, administered adjunctively to SGA therapy for 26 weeks.
Main Outcomes and Measures
The prespecified primary outcome was change in HbA1c level from baseline to week 26. The primary analysis adhered to the intention-to-treat principle.
Results
Of 104 individuals screened, 73 were randomized and 57 (78%) completed the trial. Baseline characteristics were comparable between groups. Mean (SD) age was 35 (12) years, 48 were female (65%), and mean (SD) body mass index was 36.1 (7.9). At week 26, semaglutide significantly reduced HbA1c level compared with placebo (mean difference, -0.25%; 95% CI, -0.33 to -0.16; P < .001); 43% of participants (12 of 28) treated with semaglutide achieved low-risk HbA1c levels (<5.4%) vs 3% with placebo. Greater reductions in body weight (-9.2 kg; 95% CI, -13.3 to -5.1 kg; P < .001), waist circumference (-7.0 cm; 95% CI, -10.6 to -3.3 cm; P < .001), and fat mass (-6.1 kg; 95% CI, -10.2 to -1.9 kg; P = .006) were observed with semaglutide. No differences in lipid levels, liver function, blood pressure, or psychiatric symptoms were observed. Gastrointestinal adverse events were common but mild and transient; psychiatric adverse events were similar across groups.
Conclusions and Relevance
Results of this randomized clinical trial show that adjunctive semaglutide significantly improved glycemic control and weight outcomes in individuals with schizophrenia spectrum disorders. Secondary outcomes were exploratory. These findings support the use of GLP-1RAs as a potential early intervention strategy to reduce cardiometabolic risk in this vulnerable population.
Trial Registration
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04892199.
Referencia
Sass, M.; Klausen, M.; Schwarz, C.; Rasmussen, L.; Giver, M.; Hviid, M. et al. (2026). Semaglutide and Early-Stage Metabolic Abnormalities in Individuals With Schizophrenia Spectrum Disorders. JAMA Psychiatry; 83(2):128.
