02. Mantenimiento en el trastorno bipolar: ¿cuál es el rango de dosis óptimo?

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Dosificación óptima en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar

Como clínico que trata pacientes con trastorno bipolar, el tema de la dosificación farmacológica en condiciones de práctica clínica real para el tratamiento de mantenimiento me resulta especialmente relevante. Si bien ayudar a los pacientes a recuperarse de episodios depresivos o maníacos es fundamental, mantenerlos estables es igualmente importante y gratificante. En psiquiatría, solemos recurrir al principio de que «lo que los saca del episodio es lo que los mantiene bien», pero ¿existe evidencia que respalde este enfoque?

Un estudio finlandés cuestiona la dosificación convencional

Un estudio finlandés de ámbito nacional publicado en Acta Psychiatrica Scandinavica analizó pacientes en condiciones de práctica clínica real durante más de una década, cuestionando algunos paradigmas convencionales sobre la dosificación farmacológica en el trastorno bipolar. El estudio sugiere que las dosis más altas de los medicamentos habitualmente prescritos no siempre conducen a mejores resultados a largo plazo.

Las dosis estándar: el punto de equilibrio

El estudio investigó la relación entre distintas dosis de antipsicóticos y estabilizadores del estado de ánimo y la probabilidad de recaída, medida mediante hospitalizaciones psiquiátricas. Para la mayoría de los fármacos analizados, entre ellos:

• Olanzapina • Risperidona • Valproato • Lamotrigina

Las dosis estándar parecen ser el punto de equilibrio óptimo, con las menores tasas de hospitalización psiquiátrica. Cabe destacar que la carbamazepina a una dosis moderada de 400 mg también mostró menores tasas de recaída.

Aripiprazol: resultados prometedores

El aripiprazol demostró un riesgo de recaída notablemente bajo tanto a dosis bajas como estándar, superando a los demás antipsicóticos estudiados (olanzapina, quetiapina y risperidona). Este hallazgo resulta especialmente relevante, ya que, a pesar de su eficacia modesta en el tratamiento de la depresión bipolar, el aripiprazol podría presentar resultados superiores en la prevención de recaídas globales.

Quetiapina: eficacia limitada en el mantenimiento

Llama la atención que la quetiapina, frecuentemente prescrita en el trastorno bipolar y reconocida por su eficacia en el tratamiento de la depresión bipolar, no haya mostrado reducción del riesgo de recaída a ninguna dosis en este estudio.

Consideraciones de seguridad: hospitalizaciones no psiquiátricas

El estudio también analizó las hospitalizaciones no psiquiátricas como indicador de potenciales efectos adversos de la medicación. La mayoría de los antipsicóticos se asociaron con un mayor riesgo de hospitalizaciones no psiquiátricas en todos los rangos de dosis, especialmente a dosis elevadas. La excepción fue el aripiprazol a dosis bajas o estándar, que presentó un perfil relativamente neutro al respecto. De manera similar, los estabilizadores del estado de ánimo a dosis bajas o estándar mostraron perfiles de riesgo neutros.

Litio: doble beneficio confirmado

El litio, pilar fundamental en el tratamiento del trastorno bipolar, mostró resultados prometedores:

• A dosis bajas o moderadas, se asoció con un menor riesgo de ingresos hospitalarios por causas médicas no psiquiátricas • Se vinculó con una reducción del riesgo de recaída a todas las dosis

Estos datos refuerzan la doble eficacia del litio en el tratamiento de la manía y en la prevención de recaídas durante la fase de mantenimiento. Este hallazgo reencuadra el perfil de riesgo del litio y cuestiona las preocupaciones prevalentes sobre los efectos a largo plazo en la función renal y tiroidea. Afortunadamente, estas posibles complicaciones pueden detectarse de manera adecuada mediante controles analíticos semestrales.

Limitaciones del estudio: factores del paciente

Es fundamental reconocer una limitación importante de estos datos de práctica clínica real: los pacientes con dosis más altas de medicación suelen presentar formas más graves de trastorno bipolar u otras comorbilidades psiquiátricas. Sus mayores tasas de recaída pueden deberse a la mayor dificultad intrínseca del tratamiento de su condición, más que a la dosis del fármaco en sí.

Implicaciones prácticas para los clínicos

A partir de estos hallazgos, recomiendo el siguiente enfoque:

1. Lograr la estabilización del paciente con la dosis individualmente eficaz dentro del rango de prescripción seguro.
2. Equilibrar la eficacia frente a los efectos adversos emergentes a medida que aumentan las dosis.
3. Tras seis meses de remisión, considerar una reducción gradual hacia un rango de dosis moderado o bajo.
4. En pacientes que mejoraron con quetiapina, considerar una titulación cruzada hacia un fármaco con mejor evidencia de mantenimiento, como aripiprazol o litio.
5. Considerar la lamotrigina como fármaco de mantenimiento para prevenir episodios de depresión bipolar a largo plazo, dada su favorable combinación de eficacia y tolerabilidad.
6. Monitorizar la respuesta del paciente, la estabilidad del estado de ánimo y los efectos adversos a lo largo de todo el proceso.

Consideraciones sobre fármacos de nueva generación

Este estudio no analizó antipsicóticos de más reciente incorporación, como lurasidona, cariprazina y lumateperone. Estos fármacos han demostrado eficacia en el trastorno bipolar y perfiles de efectos adversos metabólicos más favorables. Su impacto sobre las hospitalizaciones no psiquiátricas está aún por determinar.

Conclusiones principales

• Las dosis estándar son con frecuencia la opción más eficaz y segura a largo plazo para la farmacoterapia del trastorno bipolar • El aripiprazol muestra resultados prometedores en la prevención de recaídas • La eficacia a largo plazo de la quetiapina podría ser limitada • El litio continúa demostrando beneficios más allá de la estabilización del estado de ánimo • La carbamazepina y la lamotrigina son opciones infrautilizadas en el tratamiento de mantenimiento

Aborde la dosificación farmacológica con cautela y un enfoque individualizado, monitorice estrechamente la eficacia y los efectos adversos, y considere ajustar las dosis a la baja durante la fase de mantenimiento según sea necesario.

Abstract

Resumen del artículo original, reproducido en inglés.

Dosing levels of antipsychotics and mood stabilizers in bipolar disorder: A Nationwide cohort study on relapse risk and treatment safety

Jonne Lintunen, Aleksi Hamina, Markku Lähteenvuo, Tapio Paljärvi, Antti Tanskanen, Jari Tiihonen, Heidi Taipale

Background

Finding effective treatment regimens for bipolar disorder is challenging, as many patients suffer from significant symptoms despite treatment. This study investigated the risk of relapse (psychiatric hospitalization) and treatment safety (non-psychiatric hospitalization) associated with different doses of antipsychotics and mood stabilizers in persons with bipolar disorder.

Methods

Individuals aged 15-65 with bipolar disorder were identified from Finnish national health registers in 1996-2018. Studied antipsychotics included olanzapine, risperidone, quetiapine, aripiprazole; mood stabilizers lithium, valproic acid, lamotrigine, and carbamazepine. Medication use was divided into three time-varying dose categories: low, standard, and high. The studied outcomes were risk of psychiatric hospitalization (relapse) and the risk of non-psychiatric hospitalization (treatment safety). Stratified Cox regression in within-individual design was used.

Results

The cohort included 60,045 individuals (mean age 41.7 years, SD 15.8; 56.4% female). Mean follow-up was 8.3 years (SD 5.8). Of antipsychotics, olanzapine and aripiprazole were associated with a decreased risk of relapse in low and standard doses, and risperidone in low dose. The lowest adjusted hazard ratio (aHR) was observed for standard dose aripiprazole (aHR 0.68, 95% CI 0.57-0.82). Quetiapine was not associated with a decreased risk of relapse at any dose. Mood stabilizers were associated with a decreased risk of relapse in low and standard doses; lowest aHR was observed for standard dose lithium (aHR 0.61, 95% CI 0.56-0.65). Apart from lithium, high doses of antipsychotics and mood stabilizers were associated with an increased risk of non-psychiatric hospitalization. Lithium was associated with a decreased risk of non-psychiatric hospitalization in low (aHR 0.88, 95% CI 0.84-0.93) and standard doses (aHR 0.81, 95% CI 0.74-0.88).

Conclusions

Standard doses of lithium and aripiprazole were associated with the lowest risk of relapse, and standard dose of lithium with the lowest risk of non-psychiatric hospitalization. Quetiapine was not associated with decreased risk of relapse at any dose.

Referencia

Lintunen, J.; Hamina, A.; Lähteenvuo, M.; Paljärvi, T.; Tanskanen, A.; Tiihonen, J. et al. (2024). Dosing levels of antipsychotics and mood stabilizers in bipolar disorder: A Nationwide cohort study on relapse risk and treatment safety. Acta Psychiatrica Scandinavica; 151(1):81-91.